The project of “public reason” claims to offer an epistemological resolution to the civic dilemma created by the clash of incompatible options for the rational exercise of freedom adopted by citizens in a diverse community. The present Article proposes, via consideration of a contrast between two classical accounts of dialectical reasoning, that the employment of “public reason,” in substantive due process analysis, is unworkable in theory and contrary to more reflective Supreme Court precedent. Although logical commonalities might be available to (...) pick out from the multitude of particularized accounts of what constitutes “civic order,” no “public reason” so derived could adequately capture - and thus be able to secure in a practical sense - any single determinate civic order, much less one that would be consistent with all citizens' conceptions of public order. Part I of this Article raises a number of issues for consideration relating to the epistemology of law and focuses especially on the concept of public reason and its critique. Part II addresses alternative approaches to legal reasoning suggested by classical accounts of practical reasoning and virtue theory and considers the operation of such legal analysis outside the area of substantive due process; Part III analyzes post-Lawrence case law confirming the dilemma created by the Supreme Court's ambiguous approaches to substantive due process and concludes that only one interpretation - that articulated fully in Washington v. Glucksberg and given lip service in Lawrence v. Texas - provides a method for resolving novel substantive due process challenges that is philosophically sound as well as historically coherent. Rather than perpetuating a fiction that denies the propriety of lawmaking unless based on principles that all citizens can rationally agree upon, an appropriate model of substantive due process analysis recognizes that law must inevitably be based upon principles that cannot be agreed upon by all citizens in virtue of rationality alone. -/- Abstract Footnotes (291) Beta -/- Revise My Submission -/- -/- One-Click Download | Share | Email | Add to Briefcase -/- Facebook | Twitter | Digg | Del.icio.us | CiteULike | Permalink Using the URL or DOI link below will ensure access to this page indefinitely -/- Based on your IP address, your paper is being delivered by: New York, USA Processing request. [Processing request.] Illinois, USA Processing request. [Processing request.] Brussels, Belgium Processing request. [Processing request.] Seoul, Korea Processing request. [Processing request.] California, USA Processing request. 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Lyons University of Notre Dame Law School -/- Cleveland State Law Review, Vol. 55, p. 157, 2007 -/- Abstract: The project of "public reason" claims to offer an epistemological resolution to the civic dilemma created by the clash of incompatible options for the rational exercise of freedom adopted by citizens in a diverse community. The present Article proposes, via consideration of a contrast between two classical accounts of dialectical reasoning, that the employment of "public reason," in substantive due process analysis, is unworkable in theory and contrary to more reflective Supreme Court precedent. Although logical commonalities might be available to pick out from the multitude of particularized accounts of what constitutes "civic order," no "public reason" so derived could adequately capture - and thus be able to secure in a practical sense - any single determinate civic order, much less one that would be consistent with all citizens' conceptions of public order. -/- Part I of this Article raises a number of issues for consideration relating to the epistemology of law and focuses especially on the concept of public reason and its critique. Part II addresses alternative approaches to legal reasoning suggested by classical accounts of practical reasoning and virtue theory and considers the operation of such legal analysis outside the area of substantive due process; Part III analyzes post-Lawrence case law confirming the dilemma created by the Supreme Court's ambiguous approaches to substantive due process and concludes that only one interpretation - that articulated fully in Washington v. Glucksberg and given lip service in Lawrence v. Texas - provides a method for resolving novel substantive due process challenges that is philosophically sound as well as historically coherent. -/- Rather than perpetuating a fiction that denies the propriety of lawmaking unless based on principles that all citizens can rationally agree upon, an appropriate model of substantive due process analysis recognizes that law must inevitably be based upon principles that cannot be agreed upon by all citizens in virtue of rationality alone. -/- Keywords: substantive due process, practical reason, public reason, Rawls, Casey, Lawrence, Glucksberg, Plato, Aristotle, Kant, Hegel, dialectic, autonomy, freedom -/- . (shrink)

In this article, responding to assertions that the principle of double effect has no place in legal analysis, I explore the overlap between double effect and negligence analysis. In both, questions of culpability arise in situations where a person acts with no intent to cause harm but where reasonable foreseeability of unintended harm exists. Under both analyses, the determination of whether such conduct is permissible involves a reasonability test that balances that foreseeable harm against the good intended by the actor's (...) conduct. In both, absent a finding that the foreseeable harm is unreasonable in light of that intended good, no liability will be imposed upon the actor. Even conceding, however, such general similarity between double effect and negligence analysis - disagreement over the proper interpretation of the reasonability criterion at play in negligence poses an additional challenge for the attempt to correlate negligence with double effect. Economic efficiency interpretations of negligence, for example, purportedly based on the Learned Hand Formula and the RESTATEMENT (SECOND) OF THE LAW OF TORTS, propose that culpability depends upon a utilitarian balancing of good effects of conduct (utility) versus its harmful foreseeable consequences (magnitude of risk of injury). Based on such an interpretation of negligence, however, contrasts between actors' states of mind, and normative differences between kinds of goods and harms, ultimately fade into the background and become irrelevant as essential conditions for properly assessing liability. This article elaborates and defends the view that double effect analysis lies at the heart of negligence theory. Part I elucidates in more detail the principle of double effect and describes its prima facie operation in negligence analysis. Part II considers and rejects the economic efficiency interpretation that has been offered as a theory of negligence, overcoming the challenge that such an interpretation presents for the effort to locate double effect analysis in the law. Part III illustrates and confirms the overlap between double effect and negligence by consideration of a series of case applications. The Article proposes that the weighing of conflicting values in double effect analysis and negligence is not achieved - as proposed by law and economics theory with respect to negligence - by imposing a consequentialist-utilitarian reduction of all value to a single concept of good and eliminating the relevance of traditional state of mind distinctions between intention and foreseeability. Instead, each mode of analysis recognizes that distinct culpability determinations flow naturally and plausibly from an appreciation of the traditional legal distinctions made between various types of goods and harms, and upon whether such goods and harms come about as result of an actor's intention or mere foreseeability. Keywords: Double effect, negligence, intention, foreseeability, choice, law and economics, utilitarianism, consequentialism, weighing of values. (shrink)

Abstract: In Vacco v. Quill, 521 U.S. 793 (1997), the Supreme Court for the first time in American case law explicitly applied the principle of double effect to reject an equal protection claim to physician-assisted suicide. Double effect, traced historically to Thomas Aquinas, proposes that under certain circumstances it is permissible unintentionally to cause foreseen evil effects that would not be permissible to cause intentionally. The court rejected the constitutional claim on the basis of a distinction marked out by the (...) principle, i.e., between directly intending the death of a terminally ill patient as opposed to merely foreseeing that death as a consequence of medical treatment. The Court held that the distinction comports with fundamental legal principles of causation and intent. Id. at 802. -/- Critics allege that the principle itself is intrinsically flawed and that, in any event, its employment in Vacco is without legal precedent. I argue in response to contemporary objections that double effect is a valid principle of ethical reflection (Part II); claims to the contrary notwithstanding, double effect analysis is a pervasive, albeit generally unacknowledged principle employed regularly in American case law (Part III); and drawing on the preceding two sections, Vacco's application of the principle of double effect is appropriate (Part IV). -/- My conclusion is that [o]peration of some form of the principle, by whatever name, is inevitable. In an imperfect world where duties and interests collide, the possibility of choices of action foreseen to have both good and evil consequences cannot be avoided. In rare circumstances, ethics and the law require that a person refrain from acting altogether. More often, however, they provide that a determination of whether an actor may pursue a good effect although knowing it will or may unintentionally cause an harmful effect requires a more complex analysis - a double effect analysis. -/- Keywords: Equal protection, double effect, intention, physician-assisted suicide, Constitutional Law, Bioethics. (shrink)

Reflections on free choice and determinism constitute a recurring, if rarified, sphere of legal reasoning. Controversy, of course, swirls around the perennially vexing question of the propriety of punishing human persons for conduct that they are unable to avoid. Drawing upon conditions similar, if not identical, to those traditionally associated with attribution of moral fault, persons subject to such necessitating causal constraints generally are not considered responsible in the requisite sense for their conduct; and, thus, they are not held culpable (...) for its consequences. The standard argument against free choice asserts that free choice cannot exist because determinism, as a property of laws governing the cosmos, excludes such a possibility. This contingent factual claim, however, has always proven problematic. Contemporary discussions - no doubt aware of this disputed factual premise - draw upon a more novel, and arguably more devastating critique: free will must be rejected because its very conception is incoherent. Rather than assuming the existence of determinism and attempting to show its incompatibility with free will, this argument begins with consideration of the idea of free choice and concludes that, if it is to have any sense at all, it must be compatible with determinism. Obviously, no single treatment of the free will problem could address all its nuances. This Article more modestly offers one possible approach to the question. Part I elaborates in more detail the view that the traditional conception of free choice is incoherent and, thus, inevitably undermines the very responsibility it is asserted to constitute; Part II considers the resulting effort to develop a model of human freedom compatible with determinism; and Part III, drawing upon the prior discussions, describes - in terms of classical action theory - a conception of free choice justifying personal moral and legal responsibility that avoids both the incoherence of "uncaused freedom" as well as the shortcomings of determinism. (shrink)

This chapter looks at the discussion of materialism in John Locke’s Essay concerning Human Understanding, and then at parts of the Anglophone reaction to those discussions. It considers the early criticisms of Locke by Edward Stillingfleet and the anonymous author of three sets of Remarks on Locke’s Essay. It then looks at some other ways in which readers reacted to Locke’s discussions: the views of Anthony Collins and John Toland, which one might be tempted to think of as Lockean (...) materialism; William Carroll’s reading of Locke as a Spinozistic materialist; and the dualistic Lockeanism of William Duncan’s Lockean logic textbook. (shrink)

This paper contains a brief pastiche of analytic philosopher Carrie Ichikawa Jenkins, responding to the sociological theories of Pierre Bourdieu.

This document is a brief summary of the literature. It presents two arguments for thinking that it is irrational to have cyclic preferences — to prefer option A over B, B over C, but C over A. It then presents four counterexamples, where this seems rational.

This paper examines the debate between Marilyn Strathern and I.C. Jarvie. Writing in 1987, Strathern argues that the time is ripe for reincorporating Sir James Frazer. Jarvie thinks Strathern does so in a way that treats revolutions in anthropology as not involving scientific progress. There is a familiar defence against this charge while pursuing the same, or much the same, line of argument.

I propose a framework for comparative Islamic—Western ethics in which the Islamic categories "Islam, Iman," and "Ihsan" are juxtaposed with the concepts of obligation, value, and virtue, respectively. I argue that "shari'a" refers to both the obligation component and the entire structure of the Islamic ethic; suggesting a suspension of the understanding of "shari'a" as simply Islamic "law," and an alternative understanding of "usul al-fiqh" as a moral epistemology of obligation. I will test this approach by addressing the question of (...) reason in Islamic moral epistemology via an examination of an argument advanced by a founding usul scholar Muhammad bin Idrīs al-Shāfi'ī (150 A.H./767 C.E.). (shrink)

This article critically examines the positions taken by Stephen E. Toulmin, Robert C. Coburn, and and Gordon D. Kaufman on existential experience and limiting questions and answers.

I present an answer to the title question which relates Russell’s writings to a remark by C.D. Broad. Russell shared the same concerns as Broad about the new postgraduate students at the University of Cambridge but instead of voicing them, his writings left a problem.

This inquiry is addressed to two questions: (1) what if any logical relations might exist between the concepts of desire and action (as they and the distinctions to which they commit us are ensconced in ordinary parlance), and (2) what if any causal or significant non-causal (i.e., material) relations might ever exist between instances of desire and action? -/- It is held that any credible move to deal with such questions must initially, and at some length, specify the employment conditions (...) for the terms 'want' and 'desire'. This is accomplished in the first two chapters wherein a set of premises is generated for the argument of the inquiry which is presented in full and concluded in the third and final chapter. Premises generated devolve from treatment of the following major topics: (a) the grammar of 'want' and 'desire', (b) the ontological status of wants, (c) first-person and third-person want ascriptions, (d) the sorts of things which may be desired (desiderabilia), (e) wants and lacks, (f) wants and wishes, (g) the 'conflicts' of desires and reason and desire, (h) four major candidates for logical relations between wants and acts, (i) the issue of causation, and (j) the placement of Desire in an adequate ontology of persons. -/- It is argued that every major candidate for a logical relation between wants and acts (or our warrant for believing that such a connection exists) breaks down upon analysis; that little warrant exists for construing wants as causes of acts; that wants and acts are related in significant non-logical and non-causal (i.e., material) respects; and that any fully adequate theory of human action must undertake ontology, placing the category of Desire squarely in the foreground. This project represents neither a general theory of desire nor a general theory of human action. It is rather conceived as a propaedeutic to any such inquiry. It is essentially revisionist in intent, setting out on the one hand to challenge existing claims about wants and acts and, on the other hand, proposing a more satisfactory approach to the issue. In no sense is it suggested that recent Anglo-American contributions are without merit. It is rather argued that they are often inadequate contributions vis-a-vis the larger requirements for an adequate theory of human action. (shrink)

Abū Hāmid al-Ghazālī (1058–1111 c.e .) is well known, among other things, for his account, in al-Munqidh min al-ḍalāl (Deliverance from error), of a struggle with philosophical skepticism that bears a striking resemblance to that described by Descartes in the Meditations . This essay aims to give a close comparative analysis of these respective accounts, and will concentrate solely on the processes of invoking or entertaining doubt that al-Ghazālī and Descartes describe, respectively. In the process some subtle differences between them (...) in this regard will be brought to light that are relevant to the comparative issue of the respective solutions at which they arrive. The latter issue will not be touched upon here, although the present discussion is intended as a prelude to a future treatment of that topic. (shrink)

Edward Feser defends the ‘Aristotelian proof’ for the existence of God, which reasons that the only adequate explanation of the existence of change is in terms of an unchangeable, purely actual being. His argument, however, relies on the falsity of the Existential Inertia Thesis, according to which concrete objects tend to persist in existence without requiring an existential sustaining cause. In this article, I first characterize the dialectical context of Feser’s Aristotelian proof, paying special attention to EIT and its (...) rival thesis—the Existential Expiration Thesis. Next, I provide a more precise characterization of EIT, after which I outline two metaphysical accounts of existential inertia. I then develop new lines of reasoning in favor of EIT that appeal to the theoretical virtues of explanatory power and simplicity. Finally, I address the predominant criticisms of EIT in the literature. (shrink)

Stewart Cohen argues that much contemporary epistemological theorizing is hampered by the fact that ‘epistemic justification’ is a term of art and one that is never given any serious explication in a non-tendentious, theory-neutral way. He suggests that epistemologists are therefore better off theorizing in terms of rationality, rather than in terms of ‘epistemic justification’. Against this, I argue that even if the term ‘epistemic justification’ is not broadly known, the concept it picks out is quite familiar, and partly (...) because it’s a term of art, justification talk is a better vehicle for philosophical theorizing. ‘Rational’ is too unclear for our philosophical purposes, and the fact that ‘epistemic justification’ gets fleshed out by appeal to substantive, controversial theses is no obstacle to its playing the needed role in epistemological theorizing. (shrink)

What explains change? Edward Feser argues in his ‘Aristotelian proof’ that the only adequate answer to these questions is ultimately in terms of an unchangeable, purely actual being. In this paper, I target the cogency of Feser’s reasoning to such an answer. In particular, I present novel paths of criticism—both undercutting and rebutting—against one of Feser’s central premises. I then argue that Feser’s inference that the unactualized actualizer lacks any potentialities contains a number of non-sequiturs.

This is an excellent though largely uncritical introduction to, and defence of, Robert Nozick‟s Anarchy, State and Utopia (New York: Basic Books, 1974). It is also quite a good introduction to libertarianism. It is full of good arguments. I shall confine myself to critical remarks. My responses are mainly in the order that matters arise in the book.

Review of *New Essays on the A Priori*, an excellent collection edited by Paul Boghossian and Christopher Peacocke. Contributors include: Tyler Burge; Quassim Cassam; Philip Kitcher; Penelope Maddy; Hartry Field; Paul Horwich; Peter Railton; Stephen Yablo; Bob Hale; Crispin Wright; Frank Jackson; Stewart Shapiro; Michael Friedman; Martin Davies; Bill Brewer; and Thomas Nagel.

GAMETOGÊNESE -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Departamento de Zootecnia – UFRPE Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes bem informados, estão a buscando conhecimento a todo momento. O estudante de Veterinária e Zootecnia, sabe que a Reprodução é uma área de primordial importância para sua carreira. Logo, o conhecimento da mesma torna-se indispensável. No primeiro trabalho da série fisiologia reprodutiva dos animais domésticos, foi abordado de forma clara, didática e objetiva os mecanismos de diferenciação (...) sexual dos embriões em desenvolvimento, quais os genes envolvidos nesse processo e tudo mais. Nesse segundo trabalho, a abordagem será teórica, mas também clara, sobre a formação primordial dos gametas femininos e masculinos, através da ovogênese nas fêmeas e a espermatogênese nos machos. Esse trabalho visa levar a importância do processo de formação dos gametas e a produção hormonal das gônadas, bem como o entendimento sobre as interações com o eixo hipotálamo-hipofisário. -/- •____INTRODUÇÃO -/- A reprodução sexual é um processo mediante a qual dois organismos da mesma espécie unem seu material genético para dar lugar a um organismo fixo com combinação única de genes; para isso, cada organismo produz células que contém a metade do material genético característico da espécie. Essas células haploides (1n) são denominadas gametas; ao combinar-se um gameta masculino com um feminino produz-se uma célula diploide (2n) (zigoto ou ovo) a partir da qual se forma o embrião. A grande maioria das espécies com reprodução sexual são anisogâmicas, o que significa que produzem dois tipos de gametas diferentes: os gametas masculinos são microscópios, móveis e produzem-se em grande quantidade, enquanto que os femininos são grandes, imóveis e produzem-se em menor quantidade. O tipo de gameta que um indivíduo produz é o que define seu sexo; sobre os animais o macho é o indivíduo que produz grandes quantidades de espermatozoides e a fêmea produz uma menor quantidade de óvulos, enquanto que nas plantas as gônadas masculinas são as produtoras pólen e as femininas produzem oosferas. Os gametas são diferentes do resto das células do organismo, as quais se chamam células somáticas; essas últimas são diploides porque contém dois pares de cromossomos, um par herdado do pai do indivíduo e o outro da mãe. As células somáticas, ademais, se dividem por mitose, ao qual os cromossomos se duplicam antes de cada divisão celular e cada uma das células filhas recebe um complemento diploide idêntico dos cromossomos, logo todas as células somáticas de um indivíduo possuem o mesmo material genético, embora cada tipo celular expresse diferentes combinações de genes. Em contraponto, os gametas são células haploides porque possuem somente um par de cromossomos e a metade do material genético característico da espécie. Cada um dos cromossomos em um gameta é resultado da recombinação dos genes contidos nos cromossomos paterno e materno do indivíduo que originam o gameta, e cada um destes possuem uma combinação única de genes. Os gametas se formam a partir das células germinais, que são células que em sua origem são diploides e elas de “comprometem” a manter-se como uma linha celular especial que em determinado momento sofrerá o processo de meiose para dar origem aos gametas haploides, sejam óvulos ou espermatozoides segundo o sexo do animal. Como descrito no trabalho sobre a diferenciação sexual, as células germinativas primordiais originam-se no epiblasto do embrião, e migram desde o saco vitelino até colonizar as cristas gonodais, onde, por sua vez, proliferam-se e se organizam junto com as células somáticas da gônada primitiva para formar o testículo ou o ovário. As células germinais masculinas e femininas tem a mesma origem embrionária. As gônadas indiferenciadas em um embrião possuem três tipos celulares: as células que dão origem aos gametas (ovogonia ou espermatogonia), as precursoras de células que nutrem os gametas em desenvolvimento (células da granulosa no ovário; células de Sertoli no testículo) e as precursoras de células que secretam hormônios sexuais (células da teca no ovário; células de Leydig no testículo). As células germinais são as únicas estruturas do organismo que têm a capacidade de dividir-se por meiose sofrendo uma redução no número de seus cromossomos, sendo responsável pela transmissão da carga genética aos descendentes. Em contraste, as células somáticas somente se dividem por mitose. A formação dos gametas compreende fases sequenciais de mitose, meiose e pós-meiose. Esses processos são altamente organizados e necessitam de um preciso e bem coordenado programa de expressão genética. Uma das características importantes da gametogênese é a redução cromossômica, que através da meiose, reduz pela metade o número de cromossomos e produz células distintas entre si, devido a trocas de material genético entre os pares de cromossomos provenientes do pai e da mãe, o que ocorre no processo de “crossing over” durante a primeira fase da meiose. A gametogênese é o processo mediante o qual as células germinais de cada sexo se multiplicam, dividem e diferenciam até formar os gametas. No caso da formação dos gametas masculinos o processo recebe o nome específico de espermatogênese, e para os gametas femininos é denominado como ovogênese. Embora os dois processos alcancem o objetivo comum de produção das células haploides, por onde compartilham algumas características, existem diferenças marcadas entre eles devido a necessidade de produzir um número muito distinto de gametas, de tamanho diferente, e com características de motilidade também distintas. -/- •___ESPERMATOGÊNESE -/- A espermatogênese é o processo mediante o qual se produz os gametas masculinos denominados espermatozoides. Durante a vida fetal as células germinais e as células somáticas do testículo em formação organizam-se em túbulos seminíferos que se derivam dos cordões sexuais primários e conformam a maior parte da medula do testículo. Na etapa fetal cada tubo seminífero é delimitado por uma membrana basal, recoberta na parte interior pelas células precursoras das células de Sertoli (um tipo de células somáticas). No exterior do túbulo localizam-se as células precursoras das células de Leydig ou intersticiais (figura 1), que também são células somáticas. Entre a membrana basal e as células de Sertoli encontram-se algumas células germinais denominadas espermatogonias de reserva A0 (denominadas gonócitos) que serão o único tipo de células germinais presentes no testículo enquanto o animal não alcançar a puberdade. As células de Sertoli estabelecem na região basal uniões oclusoras entre si, formando parte da barreira hemato-testicular. As espermatogonias A0 localizam-se por dentro da membrana basal do túbulo seminífero, embora fora da barreira hemato-testicular. Figura 1: fase neonatal. Nota-se a grande infiltração de tecido intersticial em quase 50% da seção originando que os túbulos sejam pequenos e redondos em sua maioria. O citoplasma e núcleo das células pré-Leydig são notadas claramente por essa ser uma espécie suína onde o tecido intersticial está claramente diferenciado. Hematoxilina-eosina (X 220.5). Fonte: Embrapa. -/- O número de células de Sertoli no testículo depende da influência do hormônio folículo estimulante (FSH) presente durante a vida fetal e as primeiras etapas de vida pós-natal. A população de células de Sertoli ao chegar a puberdade se manterá fixa durante o resto da vida do animal; existe uma relação positiva entre o tamanho e a população de células de Sertoli e a capacidade de produção de espermatozoides do testículo. As células de Sertoli são as únicas células somáticas que estão no epitélio seminífero, e sua função é a nutrição, sustentação e controle endócrino das células germinais. As células de Sertoli participam ativamente no processo de liberação dos espermatozoides para a luz do túbulo. Nesse momento, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma do espermatozoide dos chamados corpos residuais. As células de Sertoli também fagocitam as células germinais que se degeneram no curso normal da espermatogênese. Essas células ainda sintetizam grande quantidade de proteínas, como por exemplo as proteínas ABP (androgen hinding protein), que transportam andrógenos para todo o aparelho reprodutivo, transferrinas, que transportam ferro para a respiração celular das células germinais e também às inibinas, que regulam a liberação de FSH pela hipófise, através de um sistema de retroalimentação (feedback) negativa (figura 2). Figura 2: epitélio seminífero, células de Sertoli (flecha) (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Antes da puberdade dos túbulos seminíferos observam-se ao corte como estruturas de diâmetro pequeno, sem luz, e conformados unicamente pelas células de Sertoli e espermatogonias de reserva e rodeados por abundante tecido intersticial, ao que estão presentes as células precursoras das células de Leydig. Ainda antes da puberdade, a diferenciação celular manifesta-se primeiro pela presença de espermatócitos primários, os quais se degeneram em geral na fase de paquíteno, por falta de estimulação hormonal. A partir de que o animal chega a puberdade inicia-se o processo de espermatogênese, que se manterá durante toda a vida do animal, exceto em espécies de animais silvestres muito estacionais, ao qual pode se suspender durante a época não reprodutiva para voltar e ser retomada na época ou estação reprodutiva. Depois da puberdade, os túbulos seminíferos possuem um diâmetro muito maior; em seu interior observa-se um grande número de células germinais de todos os tipos, diferentes estádios de divisão, e em seu lúmen contém líquido e espermatozoides. Ainda sobre o alcancei da puberdade, as espermatogonias começam a dividir-se aceleradamente por mitose, enquanto que no espaço intersticial as células mesenquimais também começam a se diferenciar e a dar origem as células de Leydig (figura 3). A partir dessa etapa as células de Leydig (totalmente diferenciadas) são também evidentes no exterior do túbulo, junto com as células mioides ou peritubulares que o rodeiam o que ao contrair-se são responsáveis por controlar o avanço dos fluidos e as células presentes no lúmen do túbulo. As células mioides estão situadas ao redor do túbulo, e é creditado a elas a promoção da contração e da integridade estrutural do túbulo. Esse tipo celular apenas se diferencia na puberdade pela ação dos andrógenos (figura 4). As interações entre as células de Sertoli e as mioides parecem ter um papel importante na manutenção das funções do testículo. Durante o processo de espermatogênese, as espermatogonias de reserva dividem-se periodicamente e enquanto algumas células fixas permanecem como espermatogonias de reserva, outras proliferam e sofrem uma seção de divisões mitóticas durante as quais se vão diferenciando até formarem espermatócitos primários (espermatocitogênese ou fase de mitose), logo sofrem divisões especiais mediante as quais reduzem seu número de cromossomos (fase de meiose), e ao final trocam de forma para converter-se em espermatozoides (espermatocitogênese) (figura 5). Cada uma dessas etapas da espermato- gênese será descrito detalhadamente adiante, antes é necessário a explicação de algumas características das células de Sertoli e de Leydig que ajudarão a entender seu papel durante a espermatogênese. Figura 3: células de Leydig no espaço intersticial do testículo bovino adulto PAS (400 X). Fonte: Embrapa. -/- Figura 4: o estabelecimento da puberdade pela presença de espermatozoides no túbulo. Hematoxilina-eosina (400 X). Fonte: Embrapa. Figura 5: fases mitóticas das espermatogonias (A0 e B) para formação de um espermatócito primário e as duas fases de meiose que se sucedem antes da espermatogênese. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Ao início da espermatocitogênese as uniões oclusoras entre as células de Sertoli se abrem por etapas (como as comportas de um submarino) para permitir a passagem das espermatogonias em direção ao centro do túbulo seminífero sem que se estabeleça uma continuidade entre o exterior e o interior da barreira hemato-testicular. Uma vez ultrapassada essa barreira, as sucessivas gerações de espermatogonias, espermatócitos, espermátides e espermatozoides irão se localizar em direção ao interior do túbulo seminífero, em estreita associação com as células de Sertoli. Em consequência, as células de Sertoli dividem o túbulo seminífero em dois compartimentos; o compartimento basal (debaixo das uniões oclusoras das células de Sertoli), ao qual residem as espermatogonias de reserva, e o compartimento adluminal (em direção ao centro do túbulo), cujos espaços entre as células de Sertoli desenvolvem o resto do processo de espermatogênese (meiose e espermatocitogênese). Esse feito é importante porque durante a vida fetal as únicas células germinais existentes eram as espermatogonias de reserva, pelo que os antígenos expressados por gerações mais avançadas (espermatogonias intermediárias, secundárias, espermátides e espermatozoides) não são reconhecidos como próprios do corpo pelo sistema imunológico. Logo, o anterior implica que deve existir uma barreira entre eles e o sangue para evitar um ataque imunológico. Em todas as etapas da espermatogênese, as células de Sertoli atuam como células de suporte para as células germinais, que sempre permanecem recoberta pela membrana das células de Sertoli. Também atuam como células nutricionais já que proporcionam o meio em que as células germinais se desenvolvem e maturam, assim como as substâncias que regulam e sincronizam as sucessivas divisões e transformações das células germinais. As células de Sertoli produzem hormônios, como estrógenos e inibina que atuam sobre a hipófise para regular a secreção das gonadotropinas que controlam a espermatogênese. As células de Leydig que residem no exterior do túbulo seminífero também são importantes para a espermatogênese: produzem a testosterona que estimula e mantém a espermatogênese, bem como serve como substrato sobre o qual atua como aromatizador das células de Sertoli para transformá-las em estrógenos. Como supracitado, para seu estudo podemos dividir a espermatogênese em três fase: espermatocitogênese, meiose e espermiogênese (figura 6). Agora, serão descritas cada uma dessas etapas. Em algumas espécies, incluindo no homem, os macrófagos representam o segundo tipo celular intersticial mais numeroso no testículo, depois das células de Leydig. Os macrófagos e vários subtipos de linfócitos são identificados nós testículos de ovinos e ratos. Eles estão intimamente associados com as células de Leydig e atuam juntamente na regulação da esteroidogênese. Figura 6: fluxograma da espermatogênese. -/- Espermatocitogênese -/- A espermatocitogênese, também chamada de etapa proliferativa ou de mitose, consiste numa série de divisões mitóticas sofridas pelas células descendentes de uma espermatogonia de reserva. Uma vez que a célula se divide, abandona o estado de reserva e começa um processo de diferenciação. As espermatogonias de reserva (denominadas espermatogonias A0 na rata ou As nos humanos) são células que existem desde a vida fetal e que permanecem mitoticamente inativas durante a infância. Uma vez que alcançam a puberdade começam a dividir-se em intervalos regulares, e as células filhas podem permanecer como espermatogonias de reserva ou abandonar a reserva e ingressar na dita espermatocitogênese. Uma vez abandonada a reserva, as células filhas que vão se formando em cada divisão permanecem unidas por pontes citoplasmáticas, constituindo um clone que se divide sincronicamente. As células que se formam depois de cada divisão continuam sendo espermatogonias, porém cada geração é ligeiramente diferente da anterior. Na rata, por exemplo, as espermatogonias tipo A0 ao dividir-se originam espermatogonias do tipo A1, que em sucessivas divisões formam espermatogonias dos tipos A2, A3 e A4, as quais, por sua vez, sofrem outra mitose para formar espermatogonias intermediárias e uma mais para formar espermatogonias do tipo B. Essas últimas se diferenciam (sem se dividir) em espermatócitos primários, processo em que termina a fase de espermatocitogênese, que literalmente significa processo de geração de espermatócitos. As espermatogonias tipo A0 são a fonte para a contínua produção de gametas. A metade delas se dividem e formam células iguais (as chamadas células tronco) e a outra metade forma as espermatogonias A1, que sofre novas divisões mitóticas e formam os tipos 2, 3 e 4. O tipo A4 sofre mitose para formar a intermediária (A In), que por mitose, forma a tipo B (figura 6). Esses tipos de espermatogonias podem ser identificadas em evoluções histológicas de acordo com sua organização topográfica na membrana basal dos túbulos seminíferos ou mediante seu conteúdo de heterocromatina. Outra maneira de diferenciação se baseia em marcadores moleculares específicos que distinguem as espermatogonias tronco (A0) das demais, com os fins de isolamento, desenvolvimento in vitro e transplante. As tipo B passam por mitose para formarem os espermatócitos primários; estes iniciam a primeira etapa da meiose formando os espermatócitos secundários; na segunda etapa da divisão meiótica, cada espermatócito secundário se divide e formam as chamadas espermátides. Quando o testículo alcança seu desenvolvimento total, a meiose completa-se e as espermátides originadas se convertem em espermatozoides. Um dos maiores sinais característicos desse fenômeno é o alargamento das espermátides e sua migração em direção ao lúmen do túbulo seminífero (figuras 4, 7 e 8). Figura 7: espermatogonias marcadas por imuno-histoquímica, anticorpo monoclonal TGFa (400 x). Figura 8: fases de divisões meióticas (M), espermatócitos em paquíteno (PA) e espermatócitos secundários (ES). -/- Figura 9: estádio posterior a liberação dos espermatozoides na luz do túbulo. Hematoxilina-eosina (400 x). Mediante as seis divisões mitóticas que ocorrem durante a espermatocitogênese se forma potencialmente um clone de 64 espermatócitos primários a partir de cada espermatogonia A que ingressa sobre o processo. Não obstante, algumas células sofrem apoptose em cada uma das etapas do processo, ao qual o número real formado é menor. Em outras espécies produzem-se um transcurso similar de divisões mitóticas sucessivas durante a espermatocitogênese, embora a nomenclatura utilizada possa ser distinta, por exemplo nos bovinos as duas últimas divisões mitóticas dão origem as espermatogonias de tipo B1 e B2. -/- Meiose -/- Uma vez que as espermatogonias B se diferenciam em espermatócitos primários, esses iniciam a etapa de meiose, com uma nova divisão; desta vez a divisão é do tipo meiótica. Ao completar-se a primeira divisão meiótica (meiose I) se obtém os espermató-citos secundários, que ao sofrer a segunda divisão meiótica (meiose II) dão origem as espermátides. Vale salientar que a meiose é o processo mediante o qual reduz-se a metade do número de cromossomos, pelo que as espermátides que se obtém são células haploides (1n). Os espermatócitos secundários que se formam depois da primeira divisão meiótica contém a metade do número normal de cromossomos, porém a mesma quantidade de DNA já que cada cromossomo é duplo. As espermátides formadas na conclusão da segunda divisão meiótica (figura 7), por sua vez, contém a metade dos cromossomos, e esse já não são duplos, já que se trata de células 1n. Também deve-se enfatizar que durante a meiose é relevante o entrecruzamento dos cromossomos homólogos, pelo que cada espermátide possui uma combinação única e diferente de genes paternos e maternos. Outro ponto que deve ser levado em consideração é que cada espermátide somente possui um cromossomo sexual; a metade das espermátides contém o cromossomo X herdado da mãe do macho que está levando a cabo a espermatogênese e a outra metade contém o cromossomo Y herdado de seu pai. Para cada espermatócito primário que entra no processo de meiose obtém-se cerca de quatro espermátides, pelo qual ao ser completada a meiose potencialmente se poderiam formar até 256 espermátides por cada espermatogonia que abandona a reserva e ingressa na espermatocitogênese. -/- Espermiogênese -/- Durante a espermiogênese, também chamada de fase de diferenciação, as esper-mátides sofrem, sem se dividir, uma metamorfose que as transforma em espermatozoides, os quais finalmente são liberados das células de Sertoli em direção ao lúmen do túbulo seminífero. A espermiogênese é um processo complicado e longo já que a espermátide deve sofrer complexas trocas nucleares, citoplasmáticas e morfológicas que resultam na forma-ção dos espermatozoides. Algumas dessas mudanças incluem a condensação do material nuclear para formação de um núcleo plano e denso, a eliminação do citoplasma para a constituição de uma célula pequena, a formação de uma estrutura especializada denomi-nada acrossomo ou tampa cefálica, e a formação do pescoço e da cauda (flagelo) do esper-matozoide, do que depende a sua motilidade. Durante a maior parte da espermiogênese, as espermátides se mantém com uma estreita associação com as células de Sertoli; logo, chega-se a observar, então, flagelos que se projetam em direção a luz do túbulo que pare-cem sair das células de Sertoli, sendo na realidade os flagelos dos espermatozoides que ainda não tinham sido liberados pelo lúmen. Ao liberar os espermatozoides em direção a luz do túbulo, as células de Sertoli realizam a fagocitose de parte do citoplasma dos espermatozoides (corpos residuais). Também fagocitam os restos de todas as células germinais que sofrem apoptose ou degeneram-se durante a espermatogênese. Credita-se que ao realizar essas funções as células de Sertoli podem fazer uma monitoração eficiente da espermatogênese, o que lhes permitiria emitir sinais para colaborar na regulação desse processo em nível gonodal e a nível sistêmico através da secreção de hormônios como a inibina e o estradiol. Além da inibina e activina, as células de Sertoli sintetizam outras proteínas, como a ABP (proteína ligadora de andrógenos) que serve como uma molécula de transporte de andrógenos dentro dos túbulos seminíferos, ductos deferentes e epidídimo, ou a transfer-rina, que transporta o ferro necessário para a respiração celular. -/- Resultados da espermatogênese -/- O resultado da espermatogênese não significa apenas uma simples multiplicação das células germinais (até 256 espermatozoides a partir de cada espermatogonia A1), senão que através dela são produzidos gametas haploides pequenos, móveis e com grande diversidade genética entre eles, ao mesmo tempo que se mantêm uma reversa de células mãe (espermatogonias A0) a partir das quais se poderiam originar novos ciclos de esper-matogênese durante o resto da vida do animal. -/- Controle hormonal da espermatogênese -/- Como mencionado, o FSH reproduz um importante papel para o estabelecimento das células de Sertoli durante a vida fetal e início da vida pós-natal. O começo da esper-matogênese também é estimulado pelo FSH, que atua sobre as células de Sertoli para estimular sua função e a ativação de sinais dessas células em direção as células germinais, incluindo-as a abandonar a reserva e ingressar na espermatogênese. O FSH, assim mesmo, estimula a mitose durante o resto da espermatogênese e aumenta a eficiência do processo, já que reduz a apoptose e a degeneração de espermatogonias intermediárias e do tipo B. O FSH também estimula as células de Sertoli para produzirem inibina e ABP. Uma vez iniciada a espermatogênese somente requerem níveis baixos de FSH para se mantê-la. As células de Sertoli também devem ser estimuladas pela testosterona para funcio-nar de maneira adequada; se requer também do LH hipofisário: hormônio que estimula as células de Leydig para produzir testosterona. Por sua vez, a secreção de LH e FSH é regulada pelo GnRH hipotalâmico: esse neurohormônio também faz parte do mecanismo de regulação da espermatogênese. A espermatogênese também é modulada em nível local mediante a produção de determinados fatores e interações entre as células. Dentro dos fatores locais podemos mencionar o fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), o fator de crescimen-to transformante beta (TGF- β), activina, ocitocina e diversas citocinas. Entre as intera-ções celulares existem tanto uniões de comunicação entre as células de Sertoli e as células germinais, como pontes citoplasmáticas entre todas as células germinais que formam o clone de células descendentes de uma espermatogonia A1. Uma vez que as células de Sertoli iniciam sua função na puberdade é possível manter experimentalmente a espermatogênese somente com testosterona, sem ser requeri-dos nenhum outro hormônio. A quantidade de espermatozoides produzidos, no entanto, é maior quando há presença do FSH. Abaixo do estímulo do FSH as células de Sertoli produzem estradiol e inibina, hormônios que geram uma retroalimentação sobre o eixo hipotálamo-hipofisário para a regulação da secreção de gonadotropinas. Em particular, a inibina reduz a secreção de FSH, pelo qual é factível que sirva como um sinal que evite uma excessiva estimulação as células de Sertoli. -/- Ciclo do epitélio seminífero -/- Em cada espécie as espermatogonias de reserva iniciam um novo processo de divi-sões celulares em intervalos fixos: a casa 14 dias no touro; 12 dias no garanhão e a cada 9 dias no cachaço (reprodutor suíno). A nova geração de células que começam a proliferar sobre a base do tubo deslocam-se em direção ao centro do túbulo a geração anterior, que por sua vez deslocam-se as gerações anteriores. Devido as mudanças que vão sofrendo cada geração celular se ajustam a tempos característicos de cada etapa, já que rodas as células em uma determinada seção do túbulo estão sincronizadas entre si pelas células de Sertoli; em cada espécie somente é possível encontrar um certo número de combinações celulares: 14 diferentes combinações no caso da rata, 8 no touro e 6 no ser humano. A sucessão de possíveis combinações até regressar a primeira combinação se conhece como o ciclo do epitélio seminífero. Na maioria das espécies os espermatozoides que são libera-dos em direção a luz do túbulo provém das células que entraram no processo de esperma-togênese quatro gerações antes que a geração que está ingressando nesse momento, pelo que a espermatogênese no touro dura ao redor de 60 dias e um pouco menos em outras espécies domésticas. Significa que os efeitos negativos das alterações na espermatogêne-se podem estar presentes até dois meses depois de que se produziram essas alterações. Como supracitado, geralmente se observa a mesma combinação celular em toda a área de uma determinada secção transversal do túbulo seminífero. No entanto, se fizermos uma série de secções, observa-se que ao longo do túbulo há uma sucessão ordenada de combinações (a primeira em uma determinada secção; a segunda combinação na seguinte secção, e assim sucessivamente em secções subsequentes até regressar a primeira combi-nação. Teremos, então, que ao início da divisão das espermatogonias A1 se produz de forma sincronizada em uma secção do túbulo, e vai-se transmitindo como uma onda peristáltica as secções adjacentes. Esse processo é denominado como onda do epitélio seminífero e graças à esse túbulo seminífero sempre tem secções em todas as etapas da espermatogênese, com o que se alcança uma produção constante de espermatozoides. -/- Alterações da espermatogênese -/- Nas espécies estacionais a espermatogênese, como já mencionado, pode reduzir-se ou inclusive suspender sua atividade fisiológica durante a época não reprodutiva dessas espécimes, porém esse processo fisiológico não pode ser considerado como uma altera-ção. No entanto, a espermatogênese só pode ser alterada pelas enfermidades ou por fatores externos. A principal causa de alterações na espermatogênese é o aumento da temperatura testicular. Por isso, os testículos são localizados na saco escrotal e são “caídos” para fora do corpo como pode-se observar nos bovinos, caprinos, ovinos, caninos e no próprio homem. A temperatura testicular deve estar cerca de 2 a 6 °C abaixo da temperatura corporal normal. As células germinais masculinas são sensíveis ao calor, pelo qual na maioria dos mamíferos os testículos se encontram fora da cavidade abdominal e existe um sofisticado sistema de termorregulação para mantê-los a uma temperatura menor que a corporal. Se a temperatura corporal for elevada ou se os testículos permanecerem na cavidade abdominal, ou ainda se os sistemas termorreguladores do testículo sejam afetados por fatores inflamatórios como edema ou falta de mobilidade testicular dentro do escroto, a temperatura do tecido testicular aumentará e a espermatogênese sofrerá alterações proporcionais ao excesso de temperatura e a duração da elevação. A espermatogênese também pode ser afetada pela exposição a hormônios ou a outras substâncias. É possível que a causa mais comum (sobretudo no homem) seja o uso de esteroides anabólicos, que elevam a concentração de andrógenos na circulação, provo-cando um feedback negativo sobre a secreção de gonadotropinas. Ao deixar de estimular-se o testículo pelas gonadotropinas, este deixará de produzir testosterona, e as concentra-ções de andrógeno exógeno nunca alcançará as altíssimas concentrações de testosterona que normalmente estão presentes a nível do tecido testicular por ser o local onde se produz o hormônio. Também se supõe que diversas substâncias com propriedades estrogênicas derivadas de processos industriais (indústria dos plásticos, hidrocarbonetos etc.) e presentes no ambiente (fatores xenobióticos) podem ser responsáveis pelas alterações na espermatogênese em diversas espécies, entre as quais se inclui o ser humano. -/- • OVOGÊNESE E FOLICULOGÊNESE -/- A ovogênese é o processo seguido pelas células germinais da fêmea para a forma-ção dos óvulos, que são células haploides. Durante a vida fetal as células germinais proliferam-se no ovário por mitose, formando um grande número de ovogonias, algumas das quais se diferenciam em ovócitos primários que iniciam sua primeira divisão meiótica para deter-se na prófase da divisão. Somente alguns desses ovócitos primários retornarão e concluirão a primeira divisão meiótica em algum momento da vida adulta do animal, dando origem a um ovócito secundário e a um corpo polar. O ovócito secundário inicia a sua segunda divisão meiótica, a qual volta a ficar suspensa até receber um estímulo apropriado, já que somente os ovócitos secundários que são ovulados e penetrados por um espermatozoide retornam e concluem a segunda divisão meiótica, dando origem a um óvulo (figura 10). O processo de ovogênese é realizado dentro dos folículos ovarianos, que também tem que sofrer um longo transcurso de desenvolvimento e diferenciação denominado foliculogênese pelo que a ovogênese como tal realiza-se dentro do marco desse último processo. Por essa razão, na seguinte seção descreverei tanto a ovogênese como a folicu-logênese, e a relação que existe entre ambos. Figura 10: representação da ovogênese. Na etapa de proliferação, as células germinais se diferen-ciam por mitose. A meiose I se caracteriza por uma prófase prolongada, ocorrendo a duplicação do DNA. Nas duas divisões, que ocorrem antes da ovulação e depois da fertilização, a quantidade de DNA é reduzida a 1n, com o fim de que a fusão dos pronúcles (singamia) pós-fertilização, seja gerado um zigoto com um número de cromossomos de 2n (diploide). -/- Geração de ovócitos primários e folículos primordiais Tanto a ovogênese como a foliculogênese iniciam-se durante a vida fetal, quando as células germinais primordiais provenientes do saco vitelino colonizam a gônada primitiva e, junto com as células somáticas z organizam-se para a formação dos cordões sexuais secundários, que se desenvolvem principalmente no córtex do ovário. Nesse período, as células germinais que colonizaram o ovário sofrem até 30 divisões mitóticas, proliferando-se até formar milhares ou milhões de ovogonias, que inicialmente formam “ninhos” constituídos cada um deles por um clone de várias ovogonias que descendem da mesma célula precursora e que se mantêm unidas por pontes citoplasmáticas, sincronizan-do suas divisões mitóticas. Nessa etapa alcança-se a máxima população de células germinais no ovário, que antes de nascer se reduzirá drasticamente por apoptose. No ovário do feto humano chegam a haver até sete milhões de células germinais que ao nascimento se reduzem a dois milhões. Os ovários fetais do bovino, de maneira análoga, chegam a ter até 2.100.000 células germinais, que ao nascimento reduzem para 130.000 aproximadamente. A redução no número de ovogonias produz-se ao mesmo tempo que essas células, que vêm dividindo-se por mitose e estão agrupadas em ninhos, iniciam sua primeira divisão meiótica para se transformarem em ovócitos primários: células germinais que se encontram em uma etapa de suspensão (diplóteno) da prófase da primeira divisão meiótica. Nesse período produz-se uma grande proporção de células germinais; as células somáticas dos cordões sexuais, por sua vez, emitem projeções citoplasmáticas que separam a isolam os ovócitos primários sobreviventes, ficando cada um deles rodeados por uma capa de células aplanadas da (pré) granulosa. Ao mesmo tempo em que se forma uma membrana basal entre as células da granulosa e o tecido intersticial do ovário. Ao ovócito primário rodeado de uma capa de células da (pré) granulosa aplanadas e delimita-das por uma membrana basal denomina-se de folículo primordial (figura 11). Nas vacas os folículos primordiais bem formados já estão presentes nos ovários a partir do dia 90 da gestação. A maioria dos folículos primordiais com os que nasce uma fêmea se manterão inativos durante um longo tempo; muitos deles durante toda a vida do animal. Nos folículos primordiais inativos tanto os ovócitos primários como as células da granulosa conservam sua forma original e mantém um metabolismo reduzido estritamente ao mínimo necessário para manter-se viáveis. Por essa razão, ao realizar um corte histológico de qualquer ovário as estruturas mais numerosas que se observam serão os folículos primordiais. No entanto, cada dia da vida de um animal, inclusive desde a vida fetal, um certo número de folículos primordiais reiniciam seu desenvolvimento, e a partir desse momento um folículo exclusivamente pode ter dois destinos: o primeiro, prosseguir seu desenvolvi-mento até chegar a ovular, e o segundo (que é muito mais frequente) encontrar em algum momento condições inadequadas que fazem fronteira com ele para parar seu desenvolvi-mento, levando-o a sofrer atresia e degenerar até desaparecer do ovário. Figura 11: sequência da foliculogênese apresentando as diferentes estruturas que podemos encontrar em cada fase. Fonte: ZARCO, 2018. Culminação da ovogênese A ovogênese somente se completará quando um ovócito primário reinicia a meio-se; completa sua primeira divisão meiótica para formar um ovócito secundário e um primeiro corpo polar e, quando, finalmente sofrer uma segunda divisão meiótica para formar um óvulo e um segundo corpo polar. Os óvulos são as células 1n que constituem os gametas femininos, pouco numerosos, grandes e imóveis. A grande maioria dos ovóci-tos primários, como veremos mais adiante, nunca retomam a meiose e, em consequência, não chegam a formar ovócitos secundários, e muitos dos ovócitos secundários tampouco sofrem uma segunda divisão meiótica, pelo que não chegam a formar os óvulos. Ao longo da vida de uma fêmea, na maioria das espécies, menos de 0,1% dos ovócitos primários (um a cada mil) chega a terminar a ovogênese, dando origem a um óvulo. O supracitado deve-se a que a ovogênese somente pode retomar-se e ser completa-da em ovócitos primários que se encontram dentro dos folículos primordiais que (uma vez ativados) vão alcançando diversas etapas de seu desenvolvimento em momentos precisos aos que encontram as condições ideais de oxigenação, nutrição, vascularização e exposição a fatores parácrinos e a exposição a concentrações de hormônios que se requerem para que o folículo continue em cada etapa de seu desenvolvimento com o processo de foliculogênese até chegar a ovular. Qualquer folículo que não esteja nessas condições ao longo do desenvolvimento sofrerá degeneração e atresia, pelo que o ovócito primário em seu interior nunca chegará ao ponto em que pode retomar a primeira divisão meiótica. No que resta da presente seção revisaremos o processo de foliculogênese em cujo marco se desenvolve a ovogênese; havemos que tomar de conta que essa última se limita ao que ocorre nas células germinais (ovogonia, ovócito primário, secundário e óvulo), pelo qual depende intimamente do desenvolvimento do folículo de que essas células formam parte. Em um princípio a ativação do folículo primordial e o desenvolvimento folicular são independentes das gonadotropinas: não se conhecem os mecanismos precisos median-te os quais um folículo primordial se ativa e reinicia seu desenvolvimento, nem como se decide quais folículos, dentre as dezenas de milhares de ou centenas de milhares presentes em um ovário se reativarão em um dia em particular. A reativação trata-se de uma liberação de influência de fatores inibidores, já que os folículos primordiais se reativam espontaneamente quando cultivados in vitro, isolados do resto do tecido ovariano. Uma vez que um folículo primordial se ativa, inicia-se um longo processo de desenvolvimento que somente depois de vários meses (ao redor de cinco meses no caso dos bovinos) o levará a um estádio em que seu desenvolvimento posterior requer a presença das gonado-tropinas; daí que se diz que as primeiras etapas do desenvolvimento são independentes das gonadotropinas. Durante a fase independente de gonadotropinas, um folículo primordial que tenha sido ativado e tenha começado a crescer; passará primeiro para a etapa de folículo primá-rio, caracterizada por conter um ovócito primário que está rodeado, por sua vez, por uma capa de células da granulosa, que não são planas, e sim cúbicas. Depois, se o folículo continuar crescendo se transformará em um folículo secundário, ao qual as células da granulosa começam a proliferar (aumentando em número) e se organizam em duas ou mais capas que rodeiam o ovócito primário. Entre o ovócito e as células da granulosa que o rodeiam se forma nesta uma zona pelúcida; ainda assim o ovócito mantém contato direto com essas células, mediante o estabelecimento de pontes citoplasmáticas que atravessam a zona pelúcida. Através dessas pontes citoplasmáticas as células da granulosa podem passar nutrientes e informação ao ovócito primário. O volume e o diâmetro do ovócito primário aumentam ao mesmo tempo que as células da granulosa proliferam-se, para incrementar as capas ao redor do ovócito. De maneira gradual o citoplasma do ovócito primário aumenta até 50 vezes seu volume e a proliferação das células continua. Esses folículos que possuem cada vez mais células e portanto mais capas de células da granulosa se denominam folículos secundários. Para evitar confusões, há a necessidade de nomen-clatura ao qual o folículo vá mudando de nome de primordial a primário e logo, de secun-dário, a terciário, por sua vez, o ovócito que encontra-se em seu interior, a todo momento, segue sendo um ovócito primário. Durante a etapa dependente de gonadotropinas, os folículos secundários começam a formar um espaço cheio de líquido, o antro folicular, desse modo se convertem em folí-culos terciários. Com a utilização de outra nomenclatura, a formação do antro marca a transição entre folículos pré-antrais (sem antro) e folículos antrais (com antro). Em algum momento dessa transição entre folículo secundário e terciário, também aparece a depen-dência de folículos em direção as gonadotropinas, pelo qual somente podem seguir crescendo na presença do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Nos bovinos e em outras espécies (para seu estudo), os folículos antrais são dividi-dos em pequenos, médios e grandes. Embora todos eles possuam um antro folicular, dependendo do seu grau de desenvolvimento requerem diferentes concentrações de gona-dotropinas para continuar o crescimento. Os folículos antrais mais pequenos somente re-querem concentrações baixas de LH e FSH, pelo qual podem continuar crescendo em qualquer momento do ciclo estral inclusive em animais que não estão ciclando (fêmeas em anestro pré-puberal, gestacional, lactacional, estacional). Nas etapas posteriores os folículos antrais requerem primeiro concentrações elevadas de FSH, e nas etapas finais somente podem continuar crescendo na presença de pulsos frequentes de LH, pelo qual somente os folículos que encontram-se sob concentrações apropriadas desses hormônios podem seguir crescendo. Por essa razão, nos animais que se encontram em anestro de qualquer tipo somente é possível encontrar folículos antrais pequenos ou médios, segundo a espécie, e nos animais que se encontram ciclando (estro) o maior tamanho folicular encontrado em um determinado dia do ciclo dependerá das concentrações de FSH e LH presentes nesse momento e nos dias anteriores. Um folículo que chega ao estado máximo de desenvolvimento, conhecido como folículo pré-ovulatório, ao final, somente chegará a ovular se for exposto a um pico pré-ovulatório de LH. Como supracitado, cada dia na vida de uma fêmea inicia seu desenvolvimento um certo número de folículos; a grande maioria sofrem atresia, mas depois da puberdade em cada dia do ciclo estral um ou vários folículos vão encontrando ao longo do seu desenvol-vimento concentrações hormonais que lhes permite chegar na etapa de folículo pré-ovula-tório. Somente nestes folículos, e como consequência de um pico pré-ovulatório de LH, se reinicia e completa-se a primeira divisão meiótica do ovócito primário, produzindo duas células distintas. Uma delas é o ovócito secundário, que retém praticamente todo o citoplasma. Contém, assim mesmo, em seu núcleo um par de cromossomos duplos, a outra é o primeiro corpo polar, que é exclusivamente um núcleo com uma quantidade mínima de citoplasma. Na maioria das espécies ovula-se um ovócito secundário que se encontra, então, suspendido na segunda divisão meiótica. Esta segunda divisão meiótica somente reinicia-rá e completarar-se uma vez que o espermatozoide começa a penetrar sob o ovócito secundário. Ao concluir-se a divisão se forma o segundo corpo polar e completa-se a ovogênese com o qual se obtém o óvulo, célula 1n que constitui o gameta feminino. No entanto, o óvulo existe pouco tempo como tal, já que em poucos minutos/horas (depen-dendo da espécie) se produzirá a fusão do núcleo do mesmo (pró-núcleo feminino) com o do espermatozoide (pró-núcleo masculino), com o qual se completa a fertilização e se forma um novo indivíduo (o ovo ou zigoto). -/- Ondas foliculares -/- Como mencionado supra, todos os dias um determinado número de folículos pri-mordiais se ativam e começam a crescer, os quais crescem em um ritmo característico em cada espécie. Isso provoca que em qualquer momento existam nos ovários folículos pri-mordiais (que começam a crescer em alguns dias ou semanas), assim como folículos secundários em diversas etapas do desenvolvimento, os quais iniciaram seu desenvolvi-mento em semanas ou inclusive meses (segundo o grau de desenvolvimento atual). Também em qualquer momento poderá haver folículos antrais nas etapas iniciais de seu desenvolvimento (com antros que já se podem detectar em cortes histológicos mas não são visíveis macroscopicamente). Todos esses folículos chegaram até seu estado de de-senvolvimento atual (primário, secundário ou antral pequeno), independente da etapa do ciclo estral em que sejam observados ou encontrados. Nos bovinos, os folículos que chegam ao início da etapa antral iniciaram seu desenvolvimento cinco meses antes, e todavia requerem ao redor de 42 dias para chegar ao estado pré-ovulatório. Para continuar seu desenvolvimento, os folículos antrais pequenos devem encon-trar concentrações altas de FSH, que os estimulam para prosseguir o crescimento. Cada vez que se produz uma elevação nas concentrações de FSH, esse hormônio estimula o desenvolvimento de um grupo de folículos antrais pequenos, que começaram a crescer muito tempo antes e que o dia da elevação de FSH tenha alcançado o grau de desenvolvi-mento preciso para responder com eficiência a este hormônio, o qual atuará através de seus receptores nas células da granulosa para estimular a produção de estradiol, a secreção de inibina, a produção de líquido folicular e a proliferação das células da granulosa. Um grupo de folículos antrais pequenos é assim recrutado pelo FSH para acelerar seu cresci-mento e aumentar sua produção de estradiol e inibina (figura 12). Mediante um seguimento ultrassonográfico dos ovários é possível identificar pou-cos dias depois um certo número de folículos, que por haver sido recrutados começam um período de crescimento acelerado. Durante alguns dias vários folículos crescem juntos, porém depois um deles é selecionado para continuar crescendo, enquanto que o restante do grupo deixam de fazê-lo e terminam sofrendo atresia. Através da ultrassom é possível identificar o folículo selecionado, agora chamado folículo domi-nante, já que sua trajetória de crescimento sofre um desvio com respeito a seguida pelo restante do grupo. Os folículos que não foram selecionados deixam de crescer e sofrem atresia já que deixam de possuir o suporte gonadotrópico de FSH, uma vez que as concentrações desse hormônio são suprimidos pela inibina e o estradiol produzidos pelo conjunto de folículos que conformam a onda folicular (figura 12), porém o folículo mais desenvolvido do grupo se converterá em dominante. A inibina atua diretamente a nível hipofisário para reduzir a secreção de FSH. Figura 12: onda folicular e relação dos níveis de FSH, estradiol e LH. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Figura 13: Recrutamento, seleção e dominação folicular na espécie ovina e influência do FSH e LH nas fases. Fonte: SILVA, E. I. C. da, 2019. -/- A razão pela qual o folículo dominante é capaz de continuar seu desenvolvimento apesar da baixa nas concentrações de FSH é que o folículo é o único que alcançou o grau de progresso necessário para que apareçam os receptores para LH em suas células da granulosa. Esse processo permite ao folículo dominante ser estimulado pela LH, e que requeira baixas concentrações de FSH para manter seu desenvolvimento. A secreção de LH em forma de pulsos de baixa frequência (um pulso a cada quatro a seis horas), característica da fase lútea do ciclo estral; é suficiente para permitir que um folículo dominante continue crescendo por mais dias depois da sua seleção e que mais tarde mantenha-se viável durante alguns dias embora não aumentem de tamanho. Contu-do, se durante o período viável desse folículo não seja finalizada a fase lútea e não diminuam as concentrações de progesterona, o folículo terminará sofrendo atresia devido a exigência de um padrão de secreção acelerada de LH (aproximadamente um pulso por hora) durante o desenvolvimento pré-ovulatório, que somente pode ser produzido com a ausência da progesterona. Uma vez que um folículo dominante sofre atresia deixa de produzir inibina, pelo qual as concentrações de FSH podem elevar-se novamente para iniciar o recrutamento de outro grupo de folículos a partir da qual se origina uma nova onda folicular. Durante o ciclo estral de uma vaca podem gerar-se dois ou três ondas foliculares; somente em raros casos quatro. A etapa de dominância folicular da primeira onda na grande maioria dos casos não coincide com a regressão do corpo lúteo, pelo qual o primei-ro folículo dominante quase invariavelmente termina em atresia. Em algumas vacas o fo-lículo dominante da segunda onda ainda está viável quando se produz a regressão do corpo lúteo e acelera-se a secreção de LH, pelo qual esse segundo folículo dominante se converte em folículo pré-ovulatório e, ao final ovula. Em outros animais o segundo folícu-lo dominante também perde a sua viabilidade antes da regressão do corpo lúteo, por onde nesses animais se inicia uma terceira onda folicular, da qual surge o folículo que finalmen-te ovulará depois de produzir-se a regressão do corpo lúteo. Sem importar a onda em que se origine, uma vez que um folículo dominante é ex-posto a alta frequência de secreção de LH que se produz depois da regressão do corpo lúteo, aumenta ainda mais sua secreção de estradiol até que as altas concentrações desse hormônio comecem a exercer um feedback positivo para a secreção do LH. Isso provoca-rá a aceleração da frequência de secreção do LH até que os pulsos são tão frequentes que começam a ficar por cima e produzir-se o pico pré-ovulatório de LH, que é responsável pela realização da ovulação e a maturação final do ovócito. -/- •___DIFERENÇAS ENTRE ESPERMATOGÊNESE E OVOGÊNESE -/- Enquanto que na fêmea a ovogênese inicia-se durante a vida fetal, no macho a es-permatogênese começa na puberdade. Na fêmea, a partir de um ovócito primário se origi-na um óvulo; no macho, de um espermatócito primário se produzem, teoricamente, quatro espermatozoides. Outra característica interessante é que enquanto a fêmea já conta desde o nasci-mento com todos os ovócitos que necessitará na vida adulta, o macho necessitará chegar a puberdade para iniciar o desenvolvimento das células sexuais, já que ao nascer somente possui gonócitos precursores das células germinais, células de Sertoli e intersticiais. Na vida adulta de uma fêmea, o número de células germinais desaparece paulati-namente. Uma vez iniciada a espermatogênese no macho, a cada ciclo do epitélio seminí-fero as células germinais são renovadas mantendo a provisão para toda a vida reprodutiva. Na fêmea, a meiose sofre duas interrupções em seu transcurso, e no macho é ininterrupta. Figura 14: representação em diagramação comparativa do desenvolvimento da gametogênese. -/- Principais pontos abordados sobre as diferenças entre a gametogênese masculina e feminina: ❙ Na ovogênese a meiose contêm-se em duas ocasiões esperando acontecimentos externos para prosseguir. Já na espermatogênese não existe a suspensão da meiose. ❙ A espermatogênese é um processo contínuo, enquanto que a ovogênese pode completar exclusivamente um óvulo em cada ciclo estral; já que só pode ser completada por mais de um nas espécies que ovulam vários ovócitos no caso das porcas, cadelas, gatas etc. ❙ Na espermatogênese existem células de reserva que permitem a continuação du-rante toda a vida, enquanto que na ovogênese o número de ovócitos primários é limitado. A fêmea somente conta com os que nasceu, e eles não se dividem. ❙ Na espermatogênese obtém-se até 256 espermatozoides para cada espermatogo-nia que inicia o processo, enquanto que na ovogênese somente se obtém um óvulo a partir de cada ovócito primário. ❙ Durante a espermatogênese se produz uma metamorfose que transforma as es-permátides em espermatozoides. Na ovogênese não ocorre um processo análogo. ❙ Na espermatogênese, durante a meiose produzem-se quatro espermátides a partir de cada espermatócito primário. Na ovogênese se produz somente um óvulo a partir de cada ovócito primário; produz, ademais, dois corpos polares. ❙ Todos os óvulos que se produzem durante a ovogênese contém um cromossomo X, enquanto que a metade dos espermatozoides possuem um cromossomo Y e a outra metade um cromossomo X. ❙ Na espermatogênese produzem-se centenas ou dezenas de milhões de esperma-tozoides por dia, enquanto que na ovogênese se produz um ou alguns óvulos a cada ciclo estral. ❙ A espermatogênese produz gametas macroscópicos e com motilidade própria, enquanto que a ovogênese produz gametas grandes e imóveis. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ABDEL-RAOUF, Mohammed et al. The postnatal development of the reproductive organs in bullswith special reference to puberty.(Including growth of the hypophysis and the adrenals). Acta endocrinologica, n. Suppl No. 49, 1960. ADONA, Paulo Roberto et al. Ovogênese e foliculogênese em mamíferos. Journal of Health Sciences, v. 15, n. 3, 2013. AERTS, J. M. J.; BOLS, P. E. 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HORMÔNIOS E SISTEMA ENDÓCRINO NA REPRODUÇÃO ANIMAL -/- OBJETIVO -/- As glândulas secretoras do corpo são estudadas pelo ramo da endocrinologia. O estudante de Veterinária e/ou Zootecnia que se preze, deverá entender os processos fisio-lógicos que interagem entre si para a estimulação das glândulas para a secreção de vários hormônios. -/- Os hormônios, dentro do animal, possuem inúmeras funções; sejam exercendo o papel sobre a nutrição, sobre a produção de leite e sobre a reprodução, os hormônios desempenham um primordial papel (...) quanto ao funcionamento do animal. -/- Nesse capítulo, o estudante identificará os hormônios relevantes para o controle reprodutivo, suas características e o uso clínico dos mesmos. -/- -/- INTRODUÇÃO -/- A endocrinologia é a ciência que se encarrega do estudo do sistema endócrino: um sistema de comunicação entre as células de um organismo; esse trabalho de comunicação é compartilhado com o sistema nervoso já que ambos sistemas possuem características distintas que lhes permite complementar-se para alcançar uma adequada coordenação das funções. Em algumas ocasiões o sistema nervoso e o sistema endócrino interagem direta-mente na transmissão de uma mensagem, pelo qual se conhece como sistema neuroendó-crino. -/- -/- OS HORMÔNIOS -/- A endocrinologia é a ciência que se encarrega do estudo dos hormônios e seus e-feitos. De maneira tradicional os hormônios são considerados como “substâncias secreta-das em direção a circulação pelas glândulas especializadas, e que exercem uma função sobre um órgão branco”. Essa definição, no entanto, é limitada e imprecisa. É necessário ser mais pontual, já que os hormônios não são produzidos em qualquer célula da glândula, senão nas células específicas. Por exemplo, o hormônio luteinizante (LH) é produzido pelos gonadotropos da adenohipófise e não por qualquer outro tipo de célula hipofisária. Da mesma maneira, falar de um “órgão branco” não é exato, já que os hormônios atuam somente nas células que tenham receptores específicos para esse hormônio, e não outras células do mesmo órgão; logo, falar de uma “célula branca” é mais apropriado que falar de um “órgão branco”. As células brancas do LH no testículo são as células de Leydig e as células brancas do hormônio folículo estimulante (FSH) no mesmo órgão são as células de Sertoli. -/- Mediante o supracitado, uma definição mais apropriada de hormônio é a seguinte: “Os hormônios são reguladores biológicos, produzidos e secretados em quantidades pe-quenas pelas células vivas, que depois de viajar pelo meio extracelular atuam sobre as cé-lulas brancas, onde exercem uma ação específica”. -/- É importante levar em conta que os hormônios somente regulam (estimulam ou inibem) funções que já existem na célula branca. Ademais, os hormônios são extraordina-riamente potentes, pelo qual se requerem quantidades muito pequenas para induzir uma resposta na célula. As concentrações circulantes da maioria dos hormônios estão na ordem de nanogramas (10-9 g) ou pictogramas (10-12 g) por mililitro. -/- Etimologicamente o termo “endócrino” significa “secretar em direção adentro”, já que os hormônios são secretados em direção ao interior do organismo (o sangue ou o espaço intracelular), em diferença das secreções exócrinas (em direção ao exterior), que são secretadas em direção a luz de um órgão, como o intestino no caso das enzimas pan-creáticas. -/- Algumas substâncias, sem deixar de ser hormônios, recebem uma classificação adicional em relação ao seu local de ação, ao tipo de células que lhes produzem, ou a al-guma outra característica. Agora, serão descritas algumas dessas características (figura 1). -/- -/- Parahormônio ou hormônio local -/- A maioria dos hormônios são transportados pela circulação desde seu local de se-creção até a célula branca. No entanto, alguns hormônios exercem seu efeito em células adjacentes aquelas que foram produzidos, ao qual não é necessário seu transporte através da circulação geral. Esse tipo de substâncias são chamadas de parahormônios ou hormô-nios locais, e sua liberação é denominada como secreção parácrina. Um exemplo é a pros-taglandina F2 alfa (PGF₂α), que é produzida no epitélio uterino (endométrio) e provoca as contrações nas células musculares do mesmo órgão (miométrio). Deve-se tomar em conta que a mesma substância poderia se comportar em outros casos como um hormônio clássico, atuando em um órgão distinto ao local de sua produção; é o caso da mesma PGF₂α de origem endometrial quando atua sobre as células do corpo lúteo do ovário, pro-vocando sua regressão. A classificação de uma substância como hormônio ou parahormô-nio não depende de sua estrutura química, senão da relação espacial existente entre a célu-la que o produz e a célula branca. -/- -/- Neurohormônio -/- A maioria dos hormônios são produzidos pelas células de origem epitelial, porém, muitos deles são produtos pelos neurônios, logo denominados como neurohormônios. To-dos os neurônios segregam alguma substância, porém tratam-se dos neurohormônios quando o neurônio que os produz despeja-os diretamente em direção a circulação geral, através da qual chegam aos órgãos para exercer seu efeito, sejam na indução, inibição ou estimulação do mesmo. -/- Esse processo é diferente dos neurotransmissores, os quais também são secretados por um neurônio, mas exercem seu efeito em uma célula adjacente com o qual o neurônio estabelece uma sinapse (neuroma com neurônio, neurônio com célula muscular, neurônio com célula glandular). A classificação de uma substância como hormônio ou como neuro-hormônio não depende de sua estrutura química, senão do tipo de célula que o produz. Uma mesma substância é um hormônio quando ele é produzido por uma célula epitelial e um neurohormônio se é produzido por um neurônio. A ocitocina, por exemplo, é secre-tada na neurohipófise por neurônios hipotalâmicos, nesse caso se trata de um neurohor-mônio, mas também é secretada por células do corpo lúteo dos ruminantes, e se trata nesse caso, de um hormônio. A distinção entre um neurohormônio e um hormônio é um neuro-transmissor, da mesma forma, não depende de sua estrutura química, e sim do local onde é secretado. Por exemplo, a dopamina atua como neurotransmissor quando se libera em sinapse da substância negra do mesencéfalo z mas atua como neurohormônio quando é liberada por neurônios hipotalâmicos em direção a circulação do eixo hipotálamo-hipofisário. -/- -/- Pré-hormônio -/- Em alguns casos, os hormônios são secretados em forma inativa (pré-hormônio), que requer uma transformação posterior para converter-se na forma ativa de hormônio. O angiotensinógeno circulante somente cobrará atividade biológica ao se transformar em angiotensina por ação da enzima renina. Algumas substâncias podem atuar como hormô-nios m alguns casos e como pré-hormônios em outros. A testosterona, por exemplo, atua como hormônio nas células musculares, aos quais possui um efeito anabólico direto. O certo é que para a testosterona induzir a masculinização dos órgãos genitais externos em um efeito macho é necessário que seja transformada previamente em 5α-di-hidrotes-tosterona pela enzima 5α-redutase presente nas células de tecido branco, por onde, nesse caso a testosterona é um pré-hormônio de di-hidrotestosterona. -/- -/- Feromônio -/- Os hormônios são mensagens químicas que comunicam a células distintas dentro do mesmo organismo, embora existam casos aos que requerem uma comunicação quími-ca entre organismos diferentes, em geral da mesma espécie. As substâncias empregadas para esse fim denominam-se feromônios. Essas substâncias devem possuir a capacidade de dispersão sobre o ambiente, pelo que nos organismos terrestres geralmente trata-se de substâncias voláteis, enquanto que os feromônios de organismos aquáticos geralmente são substâncias hidrossolúveis. Embora muitos feromônios possuam uma função sexual ou reprodutiva como é o caso de muitas espécies como a canina em que a fêmea em cio dispersa grandes quantidades de feromônios que são captados de longe pelos machos, todavia esse não é sempre o caso, e eles podem ser utilizados para outros tipos de comunicação, como é o caso dos feromônios utilizados pelas formigas para sinalização da rota em direção a fonte de alimentação. E como as abelhas no sentido de orientação da fonte de pólen até a colmeia. Muitos desses feromônios podem ser artificializados, isto é, elaborados pelo homem em laboratório para o estudo ou manipulação de algum animal. -/- -/- O SISTEMA ENDÓCRINO COMO UM SISTEMA DE COMUNICAÇÃO -/- O sistema endócrino é um sistema de comunicação que tem como objetivo coor-denar as funções das células de diferentes órgãos para mantença da homeostase do orga-nismo e promover seu desenvolvimento, crescimento e reprodução. Também ajuda os or-ganismos a adaptarem-se as mudanças de ambiente e ao habitat. O sistema endócrino representa um sistema de comunicação do tipo sem fio, diferentemente do sistema nervo-so que é um sistema de comunicação com fio. -/- Em todo o sistema de comunicação existe uma série de elementos que são necessá-rios para a realização da comunicação de forma efetiva. Esses elementos incluem o emis-sor, a mensagem, o sinal, o meio de transporte do sinal, o receptor, o efetor, a resposta e o feedback ou retroalimentação (figura 1). Todos os elementos são igualmente importan-tes e uma deficiência em qualquer deles pode interromper ou alterar a comunicação. -/- -/- Figura 1: componentes do sistema endócrino de comunicação. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Emissor ou transmissor -/- É o elemento responsável pela transmissão de uma mensagem; poderíamos com-pará-lo com a redação de notícias de um canal de televisão. Antes de decidir quais serão as notícias que serão transmitidas esse dia, em que ordem se apresentarão e que ênfase lhes darão, as pessoas da redação analisa rodas as informações disponíveis: provenientes de seus repórteres, de agências de notícias internacionais, publicada em jornais do dia, a existente na internet ou disponíveis através de redes sociais; isso significa que as mensa-gens transmitidas pelo emissor não são aleatórias, e sim respondem a uma análise respon-sável das necessidades de informação. -/- No sistema endócrino o emissor é a célula que produz e secreta um hormônio. Co-mo todo emissor responsável, a mesma célula analisa toda a informação relevante dispo-nível, tal como a concentração de diversos metabólitos no sangue, a concentração de ou-tros hormônios, e as mensagens que recebem por via nervosa, antes de decidir se secretará seu hormônio, em que quantidade o fará e com que frequência. Por essa razão, ao estudar o sistema endócrino não somente devemos conhecer a célula transmissora, e sim qual é a informação que a célula pode receber, e como a analisa e a prioriza para construir sua mensagem. -/- -/- Mensagem -/- É a informação transmitida pelo emissor. No caso de um sistema de notícias tele-visivas a mensagem é a notícia, por exemplo “Vaca dá a luz trigêmeos, um caso raro no Brasil”. No sistema endócrino a mensagem que se transmite é uma instrução para que em outra célula se realize determinadas ações. Por exemplo, os neurônios produtores de GnRH no hipotálamo de uma coelha, ao analisar as concentrações de estradiol circulantes e a informação nervosa procedente de neurônios sensoriais nós órgãos genitais da fêmea, podem “saber” que nos ovários existam folículos lisos para ovularem e que a coelha está copulando, pelo qual decidem transmitir a mensagem “Solicita-se os gonadotropos da adenohipófise a liberação de LH em quantidade suficiente para provocar a ovulação”. -/- -/- Sinal -/- É a forma a qual se codifica a mensagem para permitir sua difusão. No caso de um jornal, a mensagem (por exemplo a notícia da vaca que deu a luz trigêmeos) se codifi-ca em forma de ondas de rádio de uma determinada frequência, amplitude e intensidade; no caso do sistema endócrino a mensagem (a necessidade de realizar uma função celular) é codificada em forma de hormônio secretado em determinada quantidade, frequência e amplitude. Para o exemplo descrito supra, a mensagem se codifica na forma de uma grande elevação nas concentrações de GnRH no sangue do sistema porta hipotálamo-hipofisário. -/- É necessário tomar em conta que o emissor codifica a mensagem de forma tal que quando o receptor decifre o sinal obtenha a informação originalmente contida na mensa-gem. No entanto, o sinal pode ser interpretado de diferentes formas por receptores distintos, o que pode provocar respostas contrárias as esperadas. A notícia transmitida por um jornal de rádio, por exemplo, poderia estar codificada em forma de ondas de rádio que, casualmente, para o sistema eletrônico de um avião signifiquem “baixe a altitude e acelere”, razão pela qual é proibido utilizar aparelhos eletrônicos durante a decolagem e aterrissagem desses aparelhos. -/- Do mesmo modo, a mensagem codificada na forma de secreção de estradiol por parte dos ovários pode ser interpretado pelo sistema nervoso de uma ovelha como uma ordem para apresentar conduta de estro, pelas células do folículo ovariano como uma instrução para sofrer mitose e secretar o líquido folicular, pelos gonadotropos como uma ordem para a secreção de um pico pré-ovulatório de LH, e pelas células do endométrio como uma instrução para sintetizar receptores para a ocitocina. Dessa forma, o mesmo sinal (secreção de estradiol) pode conter diferentes mensagens para diferentes células do organismo. -/- Em alguns casos, pode-se apresentar uma resposta patológica devido as diversas formas de interpretação de uma mensagem, por exemplo, a repetição da secreção de adrenalina em um indivíduo estressado pode resultar no desenvolvimento de um proble-ma de hipertensão arterial. Por isso é necessário conhecer a maneira em que cada célula endócrina codifica suas mensagens, assim como a forma em que esses sinais podem ser interpretados em diferentes órgãos e tecidos, em diferentes momentos da vida do animal, em animais com diferentes antecedentes de espécies diferentes. -/- -/- Meio de transporte do sinal -/- O sinal tem que viajar ou difundir-se desde o emissor até o receptor, e em seu ca-minho pode ser modificado de diversas formas. Os sinais de rádio, por exemplo, viajam através da atmosfera e durante esse trajeto podem ser bloqueados por uma barreira física (como ocorre com as ondas de rádio AM em um túnel), ampliadas por uma estação repeti-dora, alteradas por um campo eletromagnético (uma aspiradora funcionando ao lado da sala de transmissão), entre outros. Da mesma forma, os sinais endócrinos que geralmente viajam no sangue, podem ser modificados ao longo do seu caminho. -/- A PGF₂α é inativada ao passar pelo pulmão, o angiotensinógeno é ativado pela re-nina na circulação, e a testosterona pode ser transformada em di-hidrotestosterona nas células da pele e na próstata, ou em estrógenos nos adipócitos e nos neurônios. Por tudo isso, o sinal que finalmente chega ao receptor pode ser diferente do transmitido pelo emissor. -/- Portanto, ao estudar qualquer sistema hormonal devemos conhecer as possíveis modificações que o hormônio pode sofrer desde o momento em que é secretado até que se uma ao seu receptor na célula branca. -/- -/- Receptor -/- É o elemento que recebe o sinal e interpreta a mensagem contida nele. No caso de um jornal de TV, o receptor é o canal correspondente (por exemplo o canal 2) em um aparelho de televisão. É importante ressaltar que um aparelho de TV possui muitos canais distintos, mas somente receberá mensagens se estiver ligado e sintonizado no canal que está transmitindo a mensagem de interesse. Ou seja, o receptor tem que estar ativo. -/- No caso das mensagens endócrinas os receptores são moléculas específicas nas células brancas. Essas moléculas são proteínas membranais ou citoplasmáticas (segundo o tipo de hormônio), que possui uma alta afinidade por seu hormônio, o que lhes permite registrar a mensagem apenas das baixíssimas concentrações em que os hormônios circu-lam. Os receptores possuem uma alta especificidade, o que significa que somente se unem a seu próprio hormônio, e não a outras substâncias. Em algumas ocasiões um receptor pode receber diversos hormônios do mesmo tipo; por exemplo o receptor de andrógenos pode unir testosterona, androstenediona, di-hidrotestosterona e diversos andrógenos sin-téticos. Apesar disso, cada um desses hormônios pode possuir uma afinidade diferente pelo receptor, pelo qual alguns serão mais potentes que outros para estimulação. -/- Em geral existe um número limitado de moléculas receptoras em cada célula, logo diz-se que os receptores são “saturáveis”, o qual significa que uma vez que todos sejam ocupados a célula não pode receber mais moléculas desse hormônio. Por essa razão a magnitude da resposta de um determinado hormônio vai aumentando conforme se aumen-tam suas concentrações, porém ao saturar-se os receptores alcançam um ponto em que a resposta já não aumenta embora sigam incrementando as concentrações hormonais já que os receptores não permanecem livres para unirem-se ao excesso de moléculas do hormô-nio. -/- As células, em contrapartida, podem regular tanto o número de receptores presen-tes como a afinidade destes por seu hormônio; isso significa que a magnitude da resposta antes um determinado sinal endócrino pode ser distinta em diferentes momentos da vida de um animal; depende do estado dos receptores presentes nos tecidos, pelo qual é impor-tante conhecer quais são os fatores que podem aumentar ou reduzir o número de recepto-res em uma célula, assim como aqueles que podem aumentar ou diminuir a afinidade des-ses receptores por seus hormônios. -/- -/- Efetor -/- É o elemento encarregado de responder a uma mensagem realizando uma ação, e é um elemento diferente do receptor. Vale ressaltar que no caso de uma transmissão de televisão o receptor é o aparelho sintonizado no canal de interesse, porém o efetor é o te-lespectador que está exposto as notícias. Esse telespectador sofrerá mudanças que podem resultar em uma ação. A mudança pode ser evidente (e auxiliar as vítimas de um desastre), ou simplesmente uma mudança potencial (ao se inteirar de uma notícia não se pode produ-zir nenhuma mudança aparente até que alguém lhe pergunte: já se interessou?, E nesse caso a resposta será: “sim” em lugar do “não”). Deve-se tomar em conta que o efetor pode estar ausente embora o receptor esteja presente (um televisor ligado em uma sala vazia). O efetor também pode estar inativado (o telespectador encontra-se dormindo); quando assim ocorre não irá produzir uma resposta embora o receptor esteja presente. -/- No sistema endócrino o efetor é, em geral, um sistema celular encarregado de rea-lizar uma determinada função. Na maioria dos casos trata-se de sistemas enzimáticos cuja função é estimulada pela união do hormônio ao seu receptor. Alguns hormônios, por exemplo, atuam através do sistema AMP cíclico (AMPc) logo, a união do hormônio ao seu receptor resulta na ativação de uma proteína chamada Proteína Gs, que ativa a enzima Adenil-ciclase (ou adenilato ciclase), a qual transforma ATP em AMPc. A presença de AMPc resulta na ativação de uma enzima cinese de proteínas que fosforiza outras enzi-mas, o que pode ativá-las ou inativá-las; nesses casos, é gerada uma cascata de eventos que resulta em uma mudança na atividade celular; por exemplo, a cadeia de eventos que produz-se em resposta ao AMPc quando a célula de Leydig do testículo é estimulada pela união do LH a seu receptor resulta na produção de testosterona, enquanto que a estimula-ção de um adipócito provocada pela união da adrenalina a seu receptor, que também atua através do sistema AMPc, resulta em uma série de eventos que provocam, finalmente, a liberação de ácidos graxos livres em direção a circulação. -/- Nos exemplos supra, o AMPc é considerado um mensageiro intracelular, já que o receptor capta o sinal (hormônio) no exterior da célula, o que resulta na produção de um novo sinal (mudança nas concentrações de AMPc) no interior da célula. Embora o sistema AMPc seja utilizado por muitos hormônios, não é um sistema universal; existem outros sistemas mensageiros intracelulares que também são utilizados para responder os hormô-nios que não entram nas células, por exemplo o sistema cálcio-calmodulina, ou os siste-mas baseados em receptores com atividade de cineses de tirosina. Nos casos que os hor-mônios possa atravessar livremente a membrana celular, como acontece com os hormôni-os esteroides, o hormônio se une a receptores presentes no citoplasma, que depois ingres-sam ao núcleo celular para intervir na regulação da transcrição do genoma. -/- De maneira independente ao mecanismo de ação de um determinado hormônio, sua presença finalmente desencadeará mudanças em um ou mais sistemas efetores da célula, o que permitirá que a mesma responda a mensagem que o emissor transmitiu originalmente. É evidente que para compreender a ação de qualquer hormônio é indispensável conhecer seu mecanismo de ação, o papel dos mensageiros intracelulares e as característi-cas dos sistemas efetores. Deve-se conhecer também quais são os fatores que afetam a transdução da mensagem já que uma célula pode regular seus sistemas efetores e dessa forma ter uma resposta maior, menor ou alterada ante a mesma mensagem. -/- -/- Resposta -/- Como mencionado, qualquer mensagem provoca uma resposta (embora somente seja potencial) sobre o efetor que a recebe. No sistema endócrino, as mensagens hormonais viajam constantemente pelo organismo e são captadas por todas as células que possuem receptores ativos para um determinado hormônio. Uma única célula pode ter receptores para diferentes hormônios, pelo qual pode estar recebendo diversas mensagens simultaneamente, e cada uma dessas mensagens pode afetar a resposta de outras mensagens. Por exemplo, a presença de progesterona pode alterar a resposta das células endometriais ao estradiol. Ademais, as células podem estar recebendo ao mesmo tempo uma informação não hormonal, como as concentrações de diversos metabólitos na circulação, ou a recebida pelo sistema nervoso. A célula analisa toda essa informação e com base nela decide se deve responder a mensagem hormonal que está recebendo como deve responder, com que intensidade e durante quanto tempo. A resposta final pode ser uma resposta física imediata (contração, secreção de um hormônio armazenado previa-mente), uma modificação bioquímica a curto prazo (síntese de um determinado hormônio ou outra substância), ou o início de uma série de mudanças que levam a uma mudança a longo prazo (divisão celular, diferenciação celular, crescimento, morte celular). -/- -/- Feedback ou retroalimentação -/- Quando em um sistema de comunicação se produz uma resposta, em muitos casos essa resposta engloba a geração de informação que vai retornar ao emissor, e que agora constituirá um ou mais dos elementos que o emissor tomará em conta antes de transmitir uma nova mensagem. Assim, se um jornal transmite uma mensagem “menina pobre necessita de doação de roupas”, a resposta de alguns efetores (telespectadores) que virão a doar roupas será conhecida pelo emissor, que assim saberá que já não será mais neces-sário voltar a transmitir a mensagem, o que o fará tomar a decisão de transmitir uma mensagem diferente como “menina pobre já não necessita de roupas, porém requer de ali-mentos para sua família”. Essa modificação da mensagem provocada pela resposta do efetor é conhecida como retroalimentação. -/- De forma análoga, no sistema endócrino a resposta da célula efetora geralmente é reconhecida pelo emissor, que em consequência modifica sua mensagem. Na maioria dos casos se produz uma retroalimentação negativa, que consiste em que a resposta do efetor provoca uma redução na intensidade da mensagem transmitida pelo emissor. Quando os gonadotropos de uma vaca secretam hormônio folículo estimulante (FSH), as células da granulosa de seus folículos ovarianos respondem realizando diversas funções, uma das quais é a secreção de inibina. A elevação nas concentrações circulantes de inibina é capta-da pelos gonadotropos, que logo sabem que o FSH já transmitiu sua mensagem, pelo que reduzem a secreção deste hormônio. A retroalimentação negativa é muito importante em qualquer sistema endócrino já que permite manter as concentrações hormonais dentro de limites aceitáveis. -/- A retroalimentação negativa pode ser de onda ultracurta, curta ou longa. A onda ultracurta é quando o hormônio produzido por uma célula pode inibir sua própria secre-ção. A retroalimentação negativa de onda curta é quando o hormônio produzido por uma célula pode inibir a de um órgão imediatamente superior na hierarquia (por exemplo, quando a progesterona produzida pelo corpo lúteo do ovário inibe a secreção de LH pelos gonadotropos da hipófise). O feedback negativo de onda longa sucede quando o hormônio produzido por uma célula inibe a uma célula de um órgão que está dois ou mais níveis por cima na escala hierárquica, por exemplo, quando a testosterona produzida pelas células de Leydig do testículo inibe diretamente os neurônios produtores de GnRH, saltando as células produtoras de LH e adenohipófise. -/- Existe também a retroalimentação positiva, da qual o primeiro hormônio estimula a secreção de um segundo hormônio, o que por sua vez estimula o primeiro, com o que se estabelece um círculo progressivo de estimulação. Um exemplo de retroalimentação positiva é a que se produz pouco antes da ovulação entre o LH hipofisário e o estradiol de origem folicular. Os dois hormônios se estimulam mutuamente até que alcancem níveis elevados de LH que provoca a ovulação. O círculo de feedback positivo termina quando o pico pré-ovulatório de LH mudanças sobre o folículo que incluem a perda da capacidade de produção de estrógenos. Todo o sistema de retroalimentação positiva deve ter um final abrupto sobre o qual se rompe o ciclo de estimulação mútua, já que não mais deverá ser produzida quantidades elevadas dos hormônios, até que todos os recursos do organismo sejam utilizados para esse fim. -/- -/- CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS HORMÔNIOS -/- Do ponto de vista químico e sobre o estudo da Fisiologia da Reprodução Animal, existem quatro grupos principais de hormônios: polipeptídios, esteroides, aminas e prostaglandinas; dentro de cada grupo, por sua vez, existem mais grupos de inúmeros outros hormônios dispostos em subdivisões. -/- -/- Hormônios polipeptídios -/- Os polipeptídios são cadeias de aminoácidos. Quando uma dessas cadeias está constituída por poucos aminoácidos é denominada simplesmente de polipeptídios, mas quando uma cadeia de aminoácidos é longa e adquire uma configuração espacial de três dimensões o polipeptídio é denominado proteína (figura 2). Muitos neurohormônios hipo-talâmicos são polipeptídios, como o liberador de gonadotropinas (GnRH), constituído por 10 aminoácidos, o hormônio liberador de tirotropina (TRH), formado por 3 aminoácidos, o somatostatina, constituído por 14 aminoácidos, a ocitocina que é formada por 8 aminoá-cidos etc. O sistema nervoso central e a hipófise produzem peptídeos opioides. -/- Entre os hormônios polipeptídios que por seu tamanho são considerados proteínas encontramos a prolactina, o hormônio do crescimento, os lactogênios placentários, a relaxina, a insulina e fatores de crescimento parecidos com a insulina (IGFs). Existe outro grupo de hormônios polipeptídios classificados como glicoproteínas. Trata-se de proteí-nas que possuem carboidratos unidos a alguns de seus aminoácidos. -/- -/- Figura 2: classificação dos hormônios polipeptídios. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Há um grupo de hormônios glicoproteicos que constituem uma família de molécu-las similares entre si, dentro das quais estão o hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH), o hormônio estimulante da tireoide (TSH), a gonadotropina coriônica humana (hCG) e a gonadotropina coriônica equina (eCG); todos estão formados pela subunidade alfa que é idêntica para os hormônios de uma determinada espécie animal, e por uma subunidade beta específica para cada hormônio. As duas subunidades mantém-se unidas através de ligações dissulfeto. Deve-se mencionar que os carboidratos associados as glicoproteínas podem ser distintos em diferentes idades, épocas do ano ou estados fisiológicos; esse processo é conhecido como microheterogenicidade, e recente-mente têm-se dado grande importância a seu estudo, já que é reconhecido fatores tais como a vida média de um hormônio ou sua atividade biológica podem ser modificados de acordo com o tipo de carboidratos presentes na molécula. -/- Existe outra família de hormônios glicoproteicos, que incluem a inibina A, a B, e a activina A, AB e B. Todos os hormônios polipeptídios possuem algumas características comuns. Em primeiro lugar, trata-se de moléculas hidrossolúveis que não conseguem atravessar as membranas celulares pelo qual se unem a receptores transmembranais que flutuam sobre a parede externa da membrana da célula branca e requerem de um segundo mensageiro intracelular, como o cálcio ou o AMPc, para levar sua mensagem ao interior da célula. -/- Os hormônios desse grupo, não podem ser administrados por via dérmica, oral, retal ou intravaginal, já que não podem atravessar a pela ou as mucosas intestinais, retais ou vaginais. Os polipeptídios são digeridos no estômago, o que também impede sua admi-nistração oral. Outra característica que deve-se tomar em conta é que as proteínas (embora não os polipeptídios pequenos) podem se desnaturalizar por fatores como o calor (são termolábeis), a congelação, ou mudanças de pH m a desnaturalização consiste em uma mudança na forma natural da proteína, o que leva a perda de sua função. Por essa razão, ao trabalhar com hormônios proteicos devem-se tomar cuidados especiais durante seu manejo para evitar a exposição a fatores desnaturalizantes. -/- -/- Hormônios esteroides -/- São moléculas derivadas do colesterol; a célula esteroidogênica pode sintetizar o colesterol, obtê-lo de reservas intracelulares ou da circulação. Na célula esteroidogênica existem diversas enzimas que atuam sequencialmente sobre a molécula de colesterol, provocando mudanças sucessivas até obter o hormônio final que será secretado, ao qual dependerá das enzimas que estão presentes e ativas na célula. -/- Existem cinco grupos principais de hormônios esteroides; os progestágenos, os estrógenos, os glicocorticoides e os mineralocorticoides (figura 3). -/- Os progestágenos são hormônios que favorecem o desenvolvimento da gestação; seus efeitos incluem, entre outros, a estimulação da secreção endometrial de substâncias nutritivas para o embrião, a estimulação do desenvolvimento embrionário e placentário, a inibição das contrações uterinas, bem como fazer com que a cérvix fique fechada. O principal hormônio natural desse grupo é a progesterona, mas existem uma grande quantidade de progestágenos sintéticos utilizados na medicina veterinária, tais como o acetato fluorogestona (FGA), o acetato de melengestrol (MGA), o altrenogest e o norgestomet. -/- Os estrógenos são os hormônios femininos responsáveis, entre outras funções, dos sinais do estro ou receptividade sexual nas fêmeas. A maior parte de seus efeitos estão no alcance da fertilização do ovócito. Os estrógenos, além de estimular a conduta sexual feminina, favorecem, entre outras coisas, a abertura da cérvix para permitir a passagem do espermatozoide, e as contrações uterinas para impulsionar o sêmen em direção aos ovidutos. O principal estrógeno natural é o estradiol 17β, outros membros naturais do grupo são a estrona, a equilina e a equilenina, esses dois últimos presentes exclusivamente em éguas gestantes. Também existem numerosos estrógenos sintéticos, tais como o valerato de estradiol, o benzoato de estradiol e o cipionato de estradiol. -/- Os andrógenos são hormônios masculinos. Possuem uma grande quantidade de efeitos encaminhados a alcançar o êxito reprodutivo do macho, como estimular a conduta sexual, estimular a produção de espermatozoides e estimular as secreções das glândulas sexuais acessórias. O andrógeno principal é a testosterona, outros andrógenos naturais incluem a androstenediona e a di-hidrotestosterona. Existe também inúmeros andrógenos sintéticos. -/- Os glicocorticoides ou corticosteroides possuem funções principalmente metabó-licas e de adaptação ao estresse. O principal corticosteroide na maioria das espécies é o cortisol, enquanto que nos ratos e outros roedores é a corticosterona. Na reprodução, os corticosteroides desempenham um papel relevante, em particular durante o parto e a lac-tação. -/- Os mineralocorticoides, como a aldotestosterona, se encarregam da regulação do balanço de líquidos e eletrólitos no organismo. -/- -/- Figura 3: subgrupos dos hormônios esteroides. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Os hormônios esteroides como grupos são hidrossolúveis, pelo qual podem atra-vessar livremente as membranas celulares, por essa razão utilizam receptores intracelula-res que se encontram no citoplasma da célula branca; também pode-se administrar por via oral, pela pele, e através das mucosas retal ou vaginal. São moléculas termoestáveis e não são digeridas no estômago, embora algumas possas sofrer modificações na pH ácido, alterando sua função. -/- -/- Aminas -/- São moléculas derivadas de um aminoácido que se modifica pela ação de enzimas específicas. Existem dois tipos de hormônios aminas: as catecolaminas e as indolaminas (figura 4). As catecolaminas derivam do aminoácido tirosina, e incluem a dopamina, a a-drenalina e a noradrenalina. As indolaminas derivam-se do triptofano, e incluem a seroto-nina e a melatonina. -/- As aminas são moléculas hidrossolúveis que não podem atravessar as membranas celulares e portanto atuam através de receptores membranais e segundos mensageiros intracelulares. -/- -/- Figura 4: classificação dos hormônios peptídicos. Fonte: ZARCO, 2018. -/- -/- Prostaglandinas -/- São substâncias derivadas do ácido araquidônico. A principal fonte desse ácido graxo são os fosfolipídios da membrana celular, a partir dos quais se podem liberar o ácido araquidônico mediante a ação da enzima fosfolipase A2. O ácido araquidônico se transforma em prostaglandina H mediante a ação da enzima ciclo-oxigenase (ou sintetase de prostaglandinas), que mais adiante se transforma em diferentes prostaglandinas especí-ficas pela ação de diversas enzimas. O tipo de prostaglandina produzido por cada célula dependerá do complemento de enzimas presentes. -/- A prostaglandina mais importante na reprodução é a PGF2α, a qual é responsável pela destruição do corpo lúteo na maioria das espécies; também provoca contrações uteri-nas, pelo qual é importante para o parto, e o transporte dos espermatozoides e a involução uterina depois do parto. Na prática veterinária a PGF2α natural (dinoprosr) ou seus seme-lhantes sintéticos (cloprostenol, luprostiol etc.) são utilizados para a sincronização do ciclo estral, para a indução do parto e para tratar diversas patologias. Outra prostaglandina com algumas ações relacionadas com a reprodução é a prostaglandina E2 (PGE2). -/- As prostaglandinas são substâncias anfipáticas (com propriedades hidrossolúveis e lipossolúveis), pelo qual podem atravessar as membranas celulares. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. Reproduction in mammals. 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Ölümcül Hastalık Umutsuzluk adlı eserinde umutsuzluğu, ben’in bir hastalığı ve kendine yönelen bir ilişkinin sonucu olarak ele alan Danimarkalı filozof Søren Aabye Kierkegaard, bu hastalığın kişide üç farklı şekilde görülebileceğini öne sürmüştür: “(a) bir ben’i olduğunun farkında olmayan umutsuz kişi, (b) kendisi olmak isteyen umutsuz kişi ve (c) kendisi olmak istemeyen umutsuz kişi.” Kierkegaard’a göre kendi ben’ininden kurtulmak isteyen kişi, “olmak istediği ben” hâline gelemediği için olduğu ben’ine katlanamamakta ve bu nedenle umutsuzluk yaşamaktadır. Bu çalışma kapsamında Kierkegaard’ın benlik ve umutsuzluk (...) ilişkisi üzerine yaptığı bu tespitin, sosyal psikoloji alanının önde gelen araştırmacılarından biri olan Edward Tory Higgins’ın Benlik Uyuşmazlıkları Kuramı üzerinden okunabileceği öngörülmektedir. Higgins, geliştirdiği kuramda çoklu bir benlik ayrımına gitmekte ve benliği gerçek benlik, ideal benlik ve olması gereken benlik olmak üzere üç alana ayırmaktadır. Bu ayrıma göre gerçek benlik, kişinin sahip olduğunu düşündüğü özelliklerin; ideal benlik, kişinin kendisi olmak için idealde sahip olmayı arzu ettiği özelliklerin; olması gereken benlik ise kişinin taşımak zorunda olduğunu düşündüğü özelliklerin bir bütününü temsil etmektedir. Söz konusu özellikler, kişinin kendi kişisel bakış açısına dayalı olabileceği gibi başkalarının bakış açısından da kaynaklanabilmektedir. Higgins’a göre ikili benlik durumları arasındaki uyuşmazlık (örneğin gerçek benlik-ideal benlik ya da gerçek benlik-olması gereken benlik) kişide, kendi beklentilerini ya da başkalarının beklentilerini karşılamada yetersiz kaldığı yönünde negatif duyuşlar yaratmaktadır. Bu duyuşlar arasında depresyonun bir parçası olan umutsuzluk da yer almaktadır. Şimdiki çalışma Kierkegaard’ın tasvir ettiği “olmak istediği ben hâline gelemediği için olduğu ben’ine katlanamayıp umutsuzluğa yakalanan” kişinin içinde bulunduğu durumu, Higgins’ın öne sürdüğü “gerçek benlik-ideal benlik uyuşmazlığının depresyonla (dolayısıyla umutsuzlukla) ilişkili olabileceği” argümanıyla ilişkili bir biçimde ele almayı ve bu yolla benlik ve umutsuzluk ilişkisini felsefe ve psikoloji disiplinlerinin kesişiminde incelemeyi amaçlamaktadır. (shrink)

The article discusses the varying conceptions of the faculty of ‘the understanding’ in 18th-century British philosophy and logic. Topics include the distinction between the understanding and the will, the traditional division of three acts of understanding and its critics, the naturalizing of human understanding, conceiving of the limits of human understanding, British innatism and the critique of empiricist conceptions of the understanding, and reconceiving the understanding and the elimination of scepticism. Authors discussed include Richard Price, James Harris, Zachary Mayne, (...) class='Hi'>Edward Bentham, Isaac Watts, Dugald Stewart, John Norris—as well as Locke, Berkeley, Hume and Reid. (shrink)

First two paragraphs of the article, in lieu of an abstract: “What I am going to discuss in terms of response and responsivity is not just a special1kind of behavior with respect to the Other. Responding has rather to be understood as the genuine way in which we encounter the alien as alien. It will be shown that the experience of the Other, i.e., what Husserl calls Fremderfahrung, requires a new sort of responsive phenomenology. This kind of responsive phenomenology goes (...) beyond the traditional form of intentional phenomenology just as much as it leaves behind every sort of hermeneutics. Responding means more than intending or understanding. [note 1] In what follows I shall unfold some of the main features to be ascribed to responsive phenomenology, and in doing so I shall proceed in the following way. After having made some general remarks about the actual and the historical background of the alien, I shall first say something about the different meanings of the alien (Fremde) and about the place of the alien in our experience. The second part leads us to a turning-point where responsivity diverges from the basic underlying presuppositions to the phenomenology of intentional acts and to the hermeneutic interpretation of texts. In a third step I shall outline the key concepts of demand and response. I shall conclude by presenting some features of what I call logic of response.” Note 1: N.B. This text was first published as a Japanese version in Metaphysica: The Journal of Philosophy and Ethics (Dept. of Philosophy, Faculty of Letters, Osaka) 27 (1996), 1-15. A German version was published under the title “Antwort auf das Fremde: Grundzüge einer responsive Phänomenologie” in B. Waldenfels & I. Datmann (Eds.). Der Anspruch des Anderen: PerspekJiven phtinomenologischer Ethik. München: W. Fink., 1998. The English translation is based on a first draft made by Robb E. Eason, C. Edward Emmer, and Evan M. Selinger and revised by the author. (shrink)

Wuwei (nonaction) is one of the core concepts of Daoist ethics. Edward Slingerland pointed out that wuwei involves a paradox, and Arthur C. Danto questioned whether wuwei could support a genuine moral theory and the idea of right action. To defend Daoist ethics and its concept of right action, it is necessary to envisage Danto’s criticism and the problems raised by Slingerland. According to Ivanhoe, Wuwei is not a paradox, but a riddle or mystery about self-cultivation. He thinks that (...) if people could find the trick to the riddle, they can realize Wuwei. Ivanhoe’s analysis failed. Nickolas Knightly argues that we must acknowledge the paradox of Wuwei squarely. Based on criticizing Ivanhoe’s and Knightly’s schemes, this paper further analyzes the strategies to deal with the paradox of Wuwei. Wuwei should be placed in a specific situation and context. Wuwei requires the agents to have the corresponding psychological motivation, which will not continuously interfere with the purpose of action. Wuwei, as the behavior evaluation word of Daoist ethics, corresponds to moral anti-realism and nonassertive moral abolitionism. (shrink)

I intend to: a) clarify the origins and de facto meanings of the term relativism; b) reconstruct the reasons for the birth of the thesis named “cultural relativism”; d) reconstruct ethical implications of the above thesis; c) revisit the recent discussion between universalists and particularists in the light of the idea of cultural relativism.. -/- 1.Prescriptive Moral Relativism: “everybody is justified in acting in the way imposed by criteria accepted by the group he belongs to”. Universalism: there are at least (...) some judgments which are valid inter-culturally Absolutism: there are at least some particular prescriptions which are valid without exception everywhere and always -/- 2. The traditional proof of prescriptive moral relativism: the argument from variability: Judgments, rules, and shared values are de facto variable in time and space. The traditional counter-proof: examples of variability do not prove what skeptics contend. -/- 3. Pre-history of the doctrine -Ancient sophists: either immoralist or contractualist -Modern moral scepticism (xvii c.): variability as an historical and ethnographic fact supports a sceptical conclusion more moderate than sheer immoralism. - Voltaire, Kant, Reid counter-attack pointing at a universally shared moral sense - Romantics and idealists stage an even more moderate reformulation: instead of universally shared moral sense they point at the Spirit of a People which is: a)alternative to abstract and universal philosophical systems as far as it is lived ‘culture’; b) indivisible unity with an inner harmony and a source of normative standards; c) dynamic, in so far as it is a manifestation of the Spirit through the becoming of National cultures. -/- 4. The birth of Cultural Relativism and its ethical implications 4.1. The 18th c. doctrine was the noble savage (a non-historical doctrine: state of nature vs. social state) 4.2 Edward Tylor (1832-1817) and ethnocentric historicism Savage moral standards are real enough, but they are far and weaker than ours. 4.3 Boas and Malinowski and an holistic reaction to ethnocentric historicism -/- Franz Boas (1858-1942): a) Development of civilizations is not ruled by technical progress nor does it follow a one-way path; instead there are parallel developments (for ex. Agriculture does not follow stock-raising); b) racial characters have no relevance in development of civilization; c) we are not yet in a position to compare externally identical kinds of behaviour till we have not yet understood beliefs and intentions laying at their roots (for ex.: “From an ethnological point of view murder cannot be considered as a single phenomenon”; d) we should distinguish among different practices which are only superficially similar (fro ex. practices traditionally classified under the label “tabù”); e) there is as a fact just one normative ethic, constant in its contents but varying in its extension; f) the implication is not that we cannot judge behavior by members of other groups; it is only a recommendation of caution. -/- Bronislaw Malinowski (1884-1942): a) against Tylor’s and Frazer’s “magpie” methodology, field-work is required, a culture as a whole should be observed from inside; individual elements are incomprehensible; b) a culture is an organic whole; c) its elements are accounted for by their function (economy), avoiding non-observables (empio-criticism). -/- Ruth Benedict and Melville Herskovitz identify Boas’s approach with “cultural relativism”. Benedict: what is normal and abnormal is to be judged on a culture’s own standards, not on our own (“Anthropology and the Abnormal”). Herskovits: “Boas adumbrates what we have come to call cultural relativism” (The Mind, p. 10); “Judgements are based on experience, and experience is interpreted by each individual in terms of his own enculturation” (Man and his Works). -/- 4. How analytic philosophy understood and misunderstood the discussion 4.1. At the beginning of the 20th c., the new view in ethics was non-cognitivism (emotivist and subjectivist). Eric Westermark combines this view with an old-style ethnographic approach in support of relativity of moralities. Moralities are codes, or systems of emotive ‘disinterested’ reactions selected by evolution on their usefulness in terms of survival value for the society that is the carrier of such systems or codes. The moral relativity thesis: there are cases of disagreement that cannot be settled even after agreement about facts. 4.2 Anti-realists Brandt, Mackie, Gilbert, Harman adopt Westermark’s approach in a more sophisticated version: a) moralities are codes with an overall function and may be appraised only as wholes; b) variability is an argument for moral subjectivism; c) apparent legitimacy of deriving shift from ought is legitimized only within one institution d) morality should not be described but instead made, and existing moralities may be improved. Is it ‘real’ relativism? It is clearly subjectivism (a metaethical thesis). The normative thesis is that there better and worse codes, and survival values is the normative standard. -/- 4.3 Particularists MacIntyre, Sandel, Taylor, Wiggins, McDowell ‘Wittgensteinian’ prospectivist arguments bent to support weak-relativist claims MacIntyre: there is ‘incommensurability’ between different theoretical systems in both science and ethics. No argument is possible through different systems Different traditions may coexist for a long time without being able to bring their conflicts to a rational solution. -/- 4.4 Kantian universalists Baier, Gewirth, Rawls, Apel, Habermas Shared claim: justice concerns the right and is universal in so far as it may be based on minimal assumptions Other virtues are relative to context in so far as they are related to comprehensive views of the good - O’Neill criticism: a) it is an assumption shared by both alignments; b) after an alleged crisis brought about by alleged loss of metaphysical certainties, theories of justice have dropped demanding assumptions and kept universalism, virtue theories have kept demanding assumptions and dropped universalism; c) the opposition of virtue and justice has arisen in an unjustified way. O’Neill’s positive proposal: ‘constructive’ procedures may be adopted both (i) concerning all the range of virtues and (ii) across cultures once we abandon idealization and confine ourselves to abstraction from real-world cases. -/- 4.5 A metaethical relativist and anti-relativist normative ethicists: Bernard Williams Williams: vulgar relativism may be assumed to claim that: a) 'just' means 'just in a given society'; b) 'just in a given society' is to be understood in functionalist sense; c) it is wrong for one society’s members to condemn another society’s values. It is inconsistent since in (c) uses ‘just’ in a non-relative way that has been excluded in (a). William’s positive proposal: i) keep a number of substantive or thick ethical concepts that will be different in space and time; ii) admit that public choices are to be legitimized through recourse to more abstract procedures and relying on more thin ethical concepts. -/- 5. Critical remarks 5.1 The only real relativism available is ‘vulgar’ relativism (Westermark?) 5.2. Descriptive universalism (or absolutism) has a long pedigree, from Cicero on, reaching Boas himself but it is useless as an answer to normative questions 5.3. Twentieth-century philosophical discussion seems to discuss an ad hoc doctrine reconstructed by assembling obsolete philosophical ideas but ignoring the real theory of cultural relativism as formulated by anthropologists. -/- 6. A distinction between ethoi and ethical theories as a way out of confusions a)There are systems of conventions de facto existing. These may be studies from outside as phenomena or facts. b)There is moral argument and this, when studies from outside, is a fact, but this does not influence in any degree the possible validity of claims advanced. c) the difference between the above claims and Mackie’s criticism to Searle’s argument of the promising game is that promises, arguments etc. are also phenomena, but they are also communicative phenomena with a logical and pragmatic structure. -/- 7.Conclusions: a) cultural relativism, as a name for Boas’s methodology is a valuable discovery, and in this sense we are all relativists; b) ethical relativism, as an alleged implication of cultural relativism, has been argued in a philosophically quite unsophisticated way by Benedict and Herskovits; philosophers apparently discussed ethical relativism in the basis of a rather faint impression of what cultural relativism had been. c) a full-fledged ethical relativism has hardly been defended by anybody among philosophers; virtually no modern philosopher really argued a prescriptive version of the thesis; d) we may accept the grain of truth in ethical relativism by including relativist critique to ethical absolutism into a universalist normative doctrine that be careful in separating open-textured formulations of universal claims from culturally conditioned particular prescriptions. -/- . 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Perhaps the topic of acceptable risk never had a sexier and more succinct introduction than the one Edward Norton, playing an automobile company executive, gave it in Fight Club: “Take the number of vehicles in the field (A), multiply it by the probable rate of failure (B), and multiply the result by the average out of court settlement (C). A*B*C=X. If X is less than the cost of the recall, we don’t do one.” Of course, this dystopic scene also (...) gets to the heart of the issue in another way: acceptable risk deals with mathematical calculations about the value of life, injury, and emotional wreckage, making calculation a difficult matter ethically, politically, and economically. This entry will explore the history of this idea, focusing on its development alongside statistics into its wide importance today. (shrink)

Number words seemingly function both as adjectives attributing cardinality properties to collections, as in Frege’s ‘Jupiter has four moons’, and as names referring to numbers, as in Frege’s ‘The number of Jupiter’s moons is four’. This leads to what Thomas Hofweber calls Frege’s Other Puzzle: How can number words function as modifiers and as singular terms if neither adjectives nor names can serve multiple semantic functions? Whereas most philosophers deny that one of these uses is genuine, we instead argue that (...) number words, like many related expressions, are polymorphic, having multiple uses whose meanings are systematically related via type shifting. (shrink)

Guthrie contends that religion can best be understood as systematic anthropomorphism - the attribution of human characteristics to nonhuman things and events. Religion, he says, consists of seeing the world as human like. He offers a fascinating array of examples to show how this strategy pervades secular life and how it characterizes religious experience.

One logic or many? I say—many. Or rather, I say there is one logic for each way of specifying the class of all possible circumstances, or models, i.e., all ways of interpreting a given language. But because there is no unique way of doing this, I say there is no unique logic except in a relative sense. Indeed, given any two competing logical theories T1 and T2 (in the same language) one could always consider their common core, T, and settle (...) on that theory. So, given any language L, one could settle on the minimal logic T0 corresponding to the common core shared by all competitors. That would be a way of resisting relativism, as long as one is willing to redraw the bounds of logic accordingly. However, such a minimal theory T0 may be empty if the syntax of L contains no special ingredients the interpretation of which is independent of the specification of the relevant L-models. And generally—I argue—this is indeed the case. (shrink)

This paper explores how to deliberate about food choices from a Stoic perspective informed by the value of environmental sustainability. This perspective is reconstructed from both ancient and contemporary sources of Stoic philosophy. An account of what the Stoic goal of “living in agreement with Nature” would amount to in dietary practice is presented. Given ecological facts about food production, an argument is made that Stoic virtue made manifest as wisdom, justice, courage, and temperance compel Stoic practitioners to select locally (...) sourced, low resource input, plant-based foods whenever circumstances allow. (shrink)

Outside of philosophy, ‘intuition’ means something like ‘knowing without knowing how you know’. Intuition in this broad sense is an important epistemological category. I distinguish intuition from perception and perception from perceptual experience, in order to discuss the distinctive psychological and epistemological status of evaluative property attributions. Although it is doubtful that we perceptually experience many evaluative properties and also somewhat unlikely that we perceive many evaluative properties, it is highly plausible that we intuit many instances of evaluative properties as (...) such. The resulting epistemological status of evaluative property attributions is very much like it would be if we literally perceived such properties. (shrink)

Job motivation remains an area of concern among researchers due to the rising issues of poor or lack of motivation among workers. This refers to one’s personal will or drives to perform a task at work. Meanwhile, job satisfaction refers to an employee’s sense of fulfillment with his or her work experience. Therefore, the current study utilized the descriptive- correlational research design to investigate the impact of job motivation on the job satisfaction of accountants. To gather essential data and achieve (...) the objectives of the study, Multidimensional Work Motivational Scale (MWMS) and Minnesota Satisfaction Questionnaire (MSQ) were administered to the target respondents. The collected data were then analyzed using a Multiple Regression Analysis; findings revealed that job motivation has a significant impact on the job satisfaction of accountants. Additionally, the results of this study were carefully evaluated and discussed, and recommendations were made to benefit the stakeholders of the study and contribute to the existing body of knowledge. (shrink)

In this paper, we reconstruct Kant’s notion of the practically conditioned, introduced in the Dialectic of Pure Practical Reason, by drawing on Kant’s general account of the faculty of reason presented in the Transcendental Dialectic of the Critique of Pure Reason. We argue that practical reason’s activity of seeking the practically unconditioned for a given condition generates two different conceptions of the practically unconditioned and identify these as virtue and (the ideal of) happiness. We then account for how and why (...) reason proceeds to combine these two distinct ideas into the composite idea of the highest good. Last, we draw on our discussion to determine more precisely what Kant intends by the ‘supremacy’ of virtue within reason’s idea of the highest good. (shrink)

The standard treatment of conditional probability leaves conditional probability undefined when the conditioning proposition has zero probability. Nonetheless, some find the option of extending the scope of conditional probability to include zero-probability conditions attractive or even compelling. This article reviews some of the pitfalls associated with this move, and concludes that, for the most part, probabilities conditional on zero-probability propositions are more trouble than they are worth.

The history of evolution is a history of development from less to more complex organisms. This growth in complexity of organisms goes hand in hand with a concurrent growth in complexity of environments and of organism-environment relations. It is a concern with this latter aspect of evolutionary development that motivates the present paper. We begin by outlining a theory of organism-environment relations. We then show that the theory can be applied to a range of different sorts of cases, both biological (...) and non-biological, in which objects are lodged or housed within specific environments, or niches. Biological science is interested in types—for example in genotypes, phenotypes, and environment types—in regularities that can serve as the basis for the formulation of laws or general principles. Types, however, can exist only through their corresponding tokens. Our theory of token environments is meant to plug this gap and to provide a first step towards a general theory of causally relevant spatial volumes. (shrink)

Much of the intuitive appeal of evidentialism results from conflating two importantly different conceptions of evidence. This is most clear in the case of perceptual justification, where experience is able to provide evidence in one sense of the term, although not in the sense that the evidentialist requires. I argue this, in part, by relying on a reading of the Sellarsian dilemma that differs from the version standardly encountered in contemporary epistemology, one that is aimed initially at the epistemology of (...) introspection but which generalizes to theories of perceptual justification as well. (shrink)

In two recent papers, Michael Della Rocca accuses Descartes of reasoning circularly in the Fourth Meditation. This alleged new circle is distinct from, and more vicious than, the traditional Cartesian Circle arising in the Third Meditation. We explain Della Rocca’s reasons for this accusation, showing that his argument is invalid.

To what extent are cognitive capacities, especially perceptual capacities, informationally encapsulated and to what extent are they cognitively penetrable? And why does this matter? Two reasons we care about encapsulation/penetrability are: (a) encapsulation is sometimes held to be definitional of modularity, and (b) penetrability has epistemological implications independent of modularity. I argue that modularity does not require encapsulation; that modularity may have epistemological implications independently of encapsulation; and that the epistemological implications of the cognitive penetrability of perception are messier than (...) is sometimes thought. (shrink)

In the _True Intellectual System_, Cudworth attacks types of atheist position—atomic atheism, hylozoic atheism, etc. He generally uses ancient examples to illustrate those types, but also criticizes some of his contemporaries. We can identify direct criticisms of contemporaries by finding quotations, paraphrases, and accounts of their views in the text. My primary question in this paper is, 'how much of the _True Intellectual System_ is directly about or aimed at Spinoza?' My ultimate answer, contrary to some prominent voices in the (...) existing literature, is 'not very much at all'. (shrink)

[Müller, Vincent C. (ed.), (2016), Fundamental issues of artificial intelligence (Synthese Library, 377; Berlin: Springer). 570 pp.] -- This volume offers a look at the fundamental issues of present and future AI, especially from cognitive science, computer science, neuroscience and philosophy. This work examines the conditions for artificial intelligence, how these relate to the conditions for intelligence in humans and other natural agents, as well as ethical and societal problems that artificial intelligence raises or will raise. The key issues this (...) volume investigates include the relation of AI and cognitive science, ethics of AI and robotics, brain emulation and simulation, hybrid systems and cyborgs, intelligence and intelligence testing, interactive systems, multi-agent systems, and superintelligence. Based on the 2nd conference on “Theory and Philosophy of Artificial Intelligence” held in Oxford, the volume includes prominent researchers within the field from around the world. (shrink)

Euclid’s Elements inspired a number of foundationalist accounts of mathematics, which dominated the epistemology of the discipline for many centuries in the West. Yet surprisingly little has been written by recent philosophers about this conception of mathematical knowledge. The great exception is Imre Lakatos, whose characterisation of the Euclidean Programme in the philosophy of mathematics counts as one of his central contributions. In this essay, we examine Lakatos’s account of the Euclidean Programme with a critical eye, and suggest an alternative (...) picture which builds on his work, but differs in a number of important respects. (shrink)

Russell discovered the classes version of Russell's Paradox in spring 1901, and the predicates version near the same time. There is a problem, however, in dating the discovery of the propositional functions version. In 1906, Russell claimed he discovered it after May 1903, but this conflicts with the widespread belief that the functions version appears in _The Principles of Mathematics_, finished in late 1902. I argue that Russell's dating was accurate, and that the functions version does not appear in the (...) _Principles_. I distinguish the functions and predicates versions, give a novel reading of the _Principles_, section 85, as a paradox dealing with what Russell calls _assertions_, and show that Russell's logical notation in 1902 had no way of even formulating the functions version. The propositional functions version had its origins in the summer of 1903, soon after Russell's notation had changed in such a way as to make a formulation possible. (shrink)

The development of cultured meat has gained urgency through the increasing problems associated with meat, but what it might become is still open in many respects. In existing debates, two main moral profiles can be distinguished. Vegetarians and vegans who embrace cultured meat emphasize how it could contribute to the diminishment of animal suffering and exploitation, while in a more mainstream profile cultured meat helps to keep meat eating sustainable and affordable. In this paper we argue that these profiles do (...) not exhaust the options and that feelings as well as imagination are needed to explore possible future options. On the basis of workshops, we present a third moral profile, “the pig in the backyard”. Here cultured meat is imagined as an element of a hybrid community of humans and animals that would allow for both the consumption of animal protein and meaningful relations with domestic animals. Experience in the workshops and elsewhere also illustrates that thinking about cultured meat inspires new thoughts on “normal” meat. In short, the idea of cultured meat opens up new search space in various ways. We suggest that ethics can take an active part in these searches, by fostering a process that integrates feelings, imagination and rational thought and that expands the range of our moral identities. (shrink)

Maurice Merleau-Ponty is often interpreted as claiming that opportunities for action are directly present in perceptual experience. However, he does not provide much evidence for how or why this would occur, and one can doubt that this is an appropriate interpretation of his phenomenological descriptions. In particular, it could be argued the Merleau-Pontyian descriptions mistakenly attribute pre-perceptual or post-perceptual elements such as allocation of attention or judgment to the perceptual experience itself. This paper argues for the Merleau-Pontyian idea that opportunities (...) for action are present in perceptual experience. It further argues that the phenomenological descriptions can be supported and explained via reference to contemporary research on motor imagery. In particular, it will be argued that non-conscious, covert motor imagery is used to prepare for and regulate skilled actions, and that it is plausible that this imagery combines with perception (likely vision) to create a single experience of the environment as enabling action. The paper will also show that contemporary views on motor imagery are broadly compatible with Merleau-Ponty’s aims. (shrink)

An interview with Ed Casey where we discuss the intersections of his philosophical work with current political issues, including the Israel-Palestine conflict.

An overview of the way I picture the amorphous world we live in, built around my comments and responses to nine festschrift essays by A. Borghini (on the Fedro metaphor and the art of butchery), F. Calemi (on the predication principle and metalinguistic nominalism), C. Calosi (on the argument from mereological universalism to extensonality), E. Casetta (on the role of “monsters” in the realism/antirealism debate), V. Giardino (on inductive reasoning, spatial representation, and problem solving), P. Graziani (on mereological notation), P. (...) Pedrini (on the distinction between natural and artificial boundaries), D. Santoro (on causation by omission), and G. Torrengo (on absolute vs. relational space and the problem of incongruent counterparts). (shrink)

Timothy Williamson has fruitfully exploited formal resources to shed considerable light on the nature of knowledge. In the paper under examination, Williamson turns his attention to Gettier cases, showing how they can be motivated formally. At the same time, he disparages the kind of justification he thinks gives rise to these cases. He favors instead his own notion of justification for which Gettier cases cannot arise. We take issue both with his disparagement of the kind of justification that figures in (...) Gettier cases and the specifics of the formal motivation. (shrink)

Recent work in the philosophy of mind and cognitive science (e.g., Clark and Chalmers 1998; Clark 2010a; Clark 2010b; Palermos 2014) can help to explain why certain kinds of assertions—made on the basis of information stored in our gadgets rather than in biological memory—are properly criticisable in light of misleading implicatures, while others are not.